Bewertung von Lasofoxifen in Kombination mit Abemaciclib bei fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2-Brustkrebs mit einer ESR1-Mutation (ELAINEII)

Einschlusskriterien:

1. Prä- oder postmenopausal.

   Postmenopausale Frauen sind definiert als:

   1. ≥ 60 Jahre alt ohne Vaginalblutung im Vorjahr, oder
   2. < 60 Jahre mit „vorzeitiger Menopause“ oder „vorzeitiger Ovarialinsuffizienz“ manifestieren sich mit sekundärer Amenorrhoe seit mindestens 1 Jahr und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und Estradiolspiegel im postmenopausalen Bereich nach institutionellen Standards, oder
   3. chirurgische Menopause mit bilateraler Ovarektomie. Hinweis: Frauen vor der Menopause, die alle anderen Aufnahmekriterien erfüllen, müssen während der Studie weiterhin eine ovarielle Suppression (z. B. Lupron) erhalten, und den Probanden wird geraten, eine geeignete Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
2. Wenn möglich, sollte eine Biopsie von metastasiertem Brustkrebsgewebe durchgeführt werden, um eine histologische oder zytologische Bestätigung der ER+/HER2-Erkrankung zu liefern, wie sie von einem örtlichen Labor gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists unter Verwendung von Objektträgern und Paraffin beurteilt wurde Blöcke oder Paraffinproben. Wenn eine Biopsie nicht möglich ist, muss der ER- und HER2-Status aus dem Gewebe zum Zeitpunkt der ursprünglichen Diagnose bestätigen, dass die Testperson ER+ und HER2- ist.
3. Lokal fortgeschrittener und/oder metastasierter Brustkrebs mit radiologischem oder klinischem Nachweis einer Progression unter der ersten oder zweiten Linie der Hormontherapie bei metastasierter Erkrankung. Eine Progression kann bei nicht mehr als 2 der folgenden endokrinen Behandlungen für metastasierten Brustkrebs aufgetreten sein: ein Aromatasehemmer (AI) und/oder Fulvestrant entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einem kommerziell zugelassenen CDKi; und/oder die Kombination aus Fulvestrant und Everolimus; und/oder die Kombination aus Fulvestrant und Alpelisib; und/oder Tamoxifen; und/oder die Kombination von Exemestan/Everolimus. (Hinweis: Vor Beginn der Studienbehandlung sollten die Probanden jegliches CDKi für mindestens 21 Tage abgesetzt haben.)
4. Die Probanden müssen während ihrer ersten Hormonbehandlung für fortgeschrittenen Brustkrebs mindestens 6 Monate lang keine Anzeichen einer Progression gehabt haben.

5. Mindestens eine oder mehrere der folgenden ESR1-Punktmutationen, bestimmt in zellfreier zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die aus einer Blut- oder Gewebeprobe gewonnen wurde: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q oder Y537N. Hinweis: Der Blut-ctDNA-Test des Sponsors muss verwendet werden, aber die Gewebesequenzierung (falls durchgeführt) kann von einem validierten kommerziellen Labor durchgeführt werden.

   Hinweis: Eine positive ESR1-Mutation in Gewebe oder ctDNA unter Verwendung eines validierten kommerziellen Assays, wenn sie vor oder zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit durchgeführt wird, ist akzeptabel, um diese Aufnahmekriterien zu erfüllen. Für Genomanalysen mit dem ctDNA-Assay des Sponsors muss jedoch weiterhin Blut für ctDNA gewonnen werden.

6. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit entweder messbaren (gemäß RECIST 1.1) oder nicht messbaren Läsionen.
7. Die Probanden können ein zytotoxisches Chemotherapie-Schema für metastasierende Erkrankungen erhalten haben, sowie diejenigen, die ein zytotoxisches Chemotherapie-Schema im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting vor Eintritt in die Studie erhalten haben, können aufgenommen werden, müssen aber frei von jeglicher akuter Toxizität der Chemotherapie sein, mit Ausnahme von Alopezie und Periphere Neuropathie Grad 2 vor Studieneintritt. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und dem Eintritt in die Studie ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich.
8. Stabile Brustkrebsmetastasen im Gehirn sind zulässig, solange die Patientin eine Strahlentherapie erhalten hat und mindestens 3 Monate nach Abschluss der Strahlentherapie keine Anzeichen einer Progression der Hirnmetastasen gezeigt hat.
9. ECOG-Leistungsbewertung von 0 oder 1.

10. Angemessene Organfunktion wie gezeigt durch:

    1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3
    3. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
    4. ALT- und AST-Spiegel ≤ 3 Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 bei Vorliegen von Lebermetastasen
    5. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
    6. alkalischer Phosphatasespiegel ≤ 3 ULN
    7. Kreatinin-Clearance von 40 ml/min oder mehr, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
    8. International Normalized Ratio (INR) und aktiviertes partielles Thromboplastin (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Kann Tabletten schlucken.
12. Kann vor Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Lymphangitische Karzinomatose mit Beteiligung der Lunge.
2. Viszerale Krise, die eine zytotoxische Chemotherapie erfordert, wie vom Prüfarzt beurteilt.
3. Strahlentherapie innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in die Studie, außer im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko, die dann innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt in die Studie abgeschlossen werden kann. Die Probanden müssen sich vor Eintritt in die Studie von Strahlentherapie-Toxizitäten erholt haben.
4. Probanden mit bekannten inaktivierenden RB1-Mutationen oder -Deletionen (Screening auf RB1-Mutation ist für die Einreise nicht erforderlich).
5. Anamnestisches Long-QTC-Syndrom oder ein QTC von > 480 ms.
6. Vorgeschichte einer Lungenembolie (PE) oder tiefen Venenthrombose (DVT) innerhalb der letzten 6 Monate oder einer bekannten Thrombophilie. Probanden, die auf Antikoagulanzien zur Erhaltung stabil sind, sind geeignet, solange die TVT und / oder LE > 6 Monate vor der Einschreibung aufgetreten sind und es keine Hinweise auf eine aktive Thrombose gibt. Die Anwendung von niedrig dosiertem ASS ist erlaubt.
7. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer wie Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Itraconazol, Ketoconazol, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir erhalten.
8. Patienten, die starke und mäßige CYP3A4-Induktoren wie Amprenavir, Barbiturate, Carbamazepin, Clotrimazol, Dexamethason, Efavirenz, Ethosuximid, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, chronische Prednisonbehandlung, Primidon, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin, Topiramat einnehmen .
9. Jede signifikante Komorbidität, die die Studie oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen würde. Da CDKi das Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) gemeldet hat, sollten Patienten mit ILD in der Anamnese und solche mit schwerer Ruhedyspnoe oder Sauerstofftherapie nicht an der Studie teilnehmen
10. Das Subjekt hat eine aktive systemische Bakterien- oder Pilzinfektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung).
11. Vorgeschichte eines positiven Human Immunodeficiency Virus (HIV)- oder Hepatitis B-Virus (HBV)-Tests. Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
12. Probanden mit Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening, die noch eine Viruslast haben. Probanden, die zuvor behandelt wurden und eine HCV-Heilung erreicht haben (keine Viruslast), können in die Studie aufgenommen werden
13. Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre (außer Brustkrebs), außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die kurativ durch einen chirurgischen Eingriff behandelt wurden, oder Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium.
14. Positiver Serum-Schwangerschaftstest (nur wenn prämenopausal).
15. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
16. Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten.
17. Aktuelle Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb der letzten 30 Tage.