Lasofoksifeenin ja abemasiklibin yhdistelmän arviointi pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ER+/HER2-rintasyövässä, jossa on ESR1-mutaatio (ELAINEII)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pre- tai postmenopausaali.

   Postmenopausaaliset naiset määritellään seuraavasti:

   1. ≥ 60-vuotias ilman emättimen verenvuotoa edellisen vuoden aikana, tai
   2. < 60-vuotiaat, joilla on "ennenaikainen vaihdevuodet" tai "ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta", ilmenee sekundaarisena kuukautisena vähintään 1 vuoden ajan ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja estradiolin pitoisuuksissa postmenopausaalisella alueella laitosstandardien mukaan, tai
   3. kirurginen vaihdevuodet kahdenvälisellä munanpoistolla. Huomautus: Premenopausaalisilla naisilla, jotka täyttävät kaikki muut sisääntulokriteerit, on jatkettava munasarjojen suppressiota (kuten Lupron) tutkimuksen aikana, ja potilaita neuvotaan käyttämään asianmukaista ehkäisyä raskauden ehkäisemiseksi.
2. Jos mahdollista, biopsia metastasoituneesta rintasyöpäkudoksesta tulisi ottaa histologisen tai sytologisen vahvistuksen saamiseksi ER+/HER2- taudista paikallisen laboratorion arvioimana American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists -ohjeiden mukaisesti käyttäen objektilaseja, parafiinia lohkoja tai parafiininäytteitä. Jos biopsia ei ole mahdollista, alkuperäisen diagnoosin ajankohtana saadun kudoksen ER- ja HER2-tilan on vahvistettava, että koehenkilö on ER+ ja HER2-.
3. Paikallisesti edennyt ja/tai metastasoinut rintasyöpä, jossa on radiologisia tai kliinisiä todisteita etenemisestä metastaattisen taudin hormonihoidon ensimmäisessä tai toisessa rivissä. Etenemistä on saattanut esiintyä enintään kahdessa seuraavista metastaattisen rintasyövän endokriinisistä hoidoista: aromataasi-inhibiittori (AI) ja/tai fulvestrantti joko monoterapiana tai yhdistelmänä minkä tahansa kaupallisesti hyväksytyn CDKi:n kanssa; ja/tai fulvestrantin ja everolimuusin yhdistelmä; ja/tai fulvestrantin ja alpelisibin yhdistelmä; ja/tai tamoksifeeni; ja/tai eksemestaanin/everolimuusin yhdistelmä. (Huomaa: ennen tutkimushoidon aloittamista koehenkilöiden on pitänyt lopettaa CDKi:n käyttö vähintään 21 päiväksi)
4. Koehenkilöillä ei täytynyt olla merkkejä etenemisestä vähintään 6 kuukauteen edenneen rintasyövän ensimmäisen hormonihoidon aikana.

5. Vähintään yksi tai useampi seuraavista ESR1-pistemutaatioista määritettynä soluttomassa kiertävässä kasvain-DNA:ssa (ctDNA), joka on saatu veri- tai kudosnäytteestä: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L56R , L536Q tai Y537N. Huomautus: Sponsorin veren ctDNA-määritystä on käytettävä, mutta kudossekvensoinnin (jos se on tehty) voi tehdä validoitu kaupallinen laboratorio.

   Huomautus: Positiivinen ESR1-mutaatio kudoksessa tai ctDNA:ssa validoidulla kaupallisella määrityksellä, jos se on tehty ennen taudin etenemistä tai sen aikana, hyväksytään näiden pääsykriteerien täyttämiseksi. Veri ctDNA:ta varten on kuitenkin otettava genomianalyysejä varten sponsorin ctDNA-määrityksen avulla.

6. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, jossa on joko mitattavissa olevia (RECIST 1.1:n mukaan) tai ei-mitattavissa olevia vaurioita.
7. Koehenkilöt ovat saattaneet saada yhden sytotoksisen kemoterapian etäpesäkkeisiin sekä ne, jotka ovat saaneet yhtä sytotoksista kemoterapiahoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona ennen tutkimukseen tuloa, mutta heillä ei ole akuuttia kemoterapian toksisuutta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja Asteen 2 perifeerinen neuropatia ennen tutkimukseen tuloa. Viimeisen kemoterapia-annoksen ja tutkimukseen aloittamisen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän poistumisjakso.
8. Vakaat rintasyövän etäpesäkkeet aivoihin ovat sallittuja niin kauan kuin koehenkilö on saanut sädehoitoa eikä hänellä ole todisteita aivometastaasien etenemisestä vähintään 3 kuukauteen sädehoidon päättymisen jälkeen.
9. ECOG-suorituskykypiste 0 tai 1.

10. Riittävä elimen toiminta, kuten:

    1. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/mm3
    2. verihiutaleiden määrä ≥ 100 000 solua/mm3
    3. hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl
    4. ALT- ja AST-tasot ≤ 3 normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 maksametastaasien läsnä ollessa
    5. seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN henkilöillä, joilla tiedetään olevan Gilbertin syndrooma)
    6. alkalisen fosfataasin taso ≤ 3 ULN
    7. kreatiniinipuhdistuma 40 ml/min tai suurempi Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna
    8. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiini (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Pystyy nielemään tabletteja.
12. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen seulontatoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Lymfangiittikarsinomatoosi, johon liittyy keuhkoja.
2. Viskeraalinen kriisi, joka tarvitsee sytotoksista kemoterapiaa tutkijan arvioiden mukaan.
3. Sädehoito 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa, paitsi jos kyseessä on paikallinen sädehoito analgeettisiin tarkoituksiin tai lyyttisiä vaurioita, joissa on murtumavaara, joka voidaan sitten suorittaa 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa. Koehenkilöiden on oltava toipuneet sädehoidon toksisuudesta ennen tutkimukseen tuloa.
4. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja inaktivoivia RB1-mutaatioita tai -deleetioita (RB1-mutaation seulonta ei vaadi sisäänpääsyä).
5. Pitkä QTC-oireyhtymä tai QTC > 480 ms.
6. Aiempi keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotromboosi (DVT) viimeisen 6 kuukauden aikana tai mikä tahansa tunnettu trombofilia. Koehenkilöt, jotka ovat vakaasti saaneet antikoagulantteja ylläpitohoitoa varten, ovat kelvollisia, kunhan DVT ja/tai PE esiintyivät yli 6 kuukautta ennen ilmoittautumista eikä aktiivisesta tromboosista ole näyttöä. Pieniannoksisen ASA:n käyttö on sallittua.
7. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti vahvoja CYP3A4:n estäjiä, kuten klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni, itrakonatsoli, ketokonatsoli, atatsanaviiri, darunaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, tipranaviiri.
8. Koehenkilöt, jotka käyttävät vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia, kuten amprenaviiria, barbituraatteja, karbamatsepiinia, klotrimatsolia, deksametasoni, efavirentsi, etosuksimidi, griseofulviini, modafiniili, nevirapiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, rifaviriini, rifa, rifa, rifa, rifani, fenytoiinihoito .
9. Mikä tahansa merkittävä samanaikainen sairaus, joka vaikuttaisi tutkimukseen tai tutkittavan turvallisuuteen. Koska CDKi:t ovat raportoineet interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) esiintymisestä, tutkimukseen ei pitäisi osallistua henkilöitä, joilla on ollut ILD tai vaikea hengenahdistus levossa tai jotka tarvitsevat happihoitoa.
10. Tutkittavalla on aktiivinen systeeminen bakteeri- tai sieni-infektio (vaatii suonensisäistä [IV]-antibioottia tutkimushoidon aloittamisen aikana).
11. Aiemmin positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti B -virus (HBV) testi. Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten.
12. Potilaat, joilla on C-hepatiittivirus (HCV) seulonnassa ja joilla on edelleen viruskuorma. Aiemmin hoidettuja ja HCV-parannusta (ei viruskuormaa) saavuttaneita koehenkilöitä voidaan ottaa mukaan tutkimukseen
13. Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana (paitsi rintasyöpä), paitsi leikkauksella hoidettu ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai varhaisen vaiheen kohdunkaulan syöpä.
14. Positiivinen seerumin raskaustesti (vain premenopausaalisilla).
15. Lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättäminen.
16. Ei halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
17. Nykyinen osallistuminen kliiniseen tutkimustutkimukseen, jossa on mukana tutkimuslääkettä tai -laitetta viimeisten 30 päivän aikana.