Evaluatie van lasofoxifen in combinatie met abemaciclib bij gevorderde of gemetastaseerde ER+/HER2-borstkanker met een ESR1-mutatie (ELAINEII)

Inclusiecriteria:

1. Pre- of postmenopauzaal.

   Postmenopauzale vrouwen worden gedefinieerd als:

   1. ≥ 60 jaar zonder vaginale bloedingen in het voorgaande jaar, of
   2. < 60 jaar met "voortijdige menopauze" of "voortijdig ovarieel falen" manifesteert zich met secundaire amenorroe gedurende ten minste 1 jaar en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik volgens institutionele normen, of
   3. chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie. Opmerking: Premenopauzale vrouwen die aan alle andere ingangscriteria voldoen, moeten tijdens het onderzoek op ovariële onderdrukking (zoals Lupron) worden gehouden en proefpersonen moeten worden geadviseerd om geschikte anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.
2. Indien mogelijk moet een biopsie van gemetastaseerd borstkankerweefsel worden verkregen om histologische of cytologische bevestiging van ER+/HER2-ziekte te verkrijgen zoals beoordeeld door een plaatselijk laboratorium, volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, met behulp van objectglaasjes, paraffine blokken of paraffinemonsters. Als een biopsie niet mogelijk is, moet de ER- en HER2-status van het weefsel verkregen op het moment van de oorspronkelijke diagnose bevestigen dat de proefpersoon ER+ en HER2- is.
3. Lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde borstkanker met radiologisch of klinisch bewijs van progressie op de eerste of tweede lijn van hormonale therapie voor gemetastaseerde ziekte. Er kan progressie zijn opgetreden bij niet meer dan 2 van de volgende endocriene behandelingen voor gemetastaseerde borstkanker: een aromataseremmer (AI) en/of fulvestrant als monotherapie of in combinatie met een commercieel goedgekeurde CDKi; en/of de combinatie van fulvestrant en everolimus; en/of de combinatie van fulvestrant en alpelisib; en/of tamoxifen; en/of de combinatie van exemestaan/everolimus. (Opmerking: voordat met de studiebehandeling wordt begonnen, moeten de proefpersonen gedurende ten minste 21 dagen met elke CDKi zijn gestopt)
4. Proefpersonen moeten gedurende ten minste 6 maanden geen bewijs van progressie hebben gehad tijdens hun eerste hormonale behandeling voor borstkanker in een gevorderd stadium.

5. Ten minste een of meer van de volgende ESR1-puntmutaties zoals vastgesteld in celvrij circulerend tumor-DNA (ctDNA) verkregen uit een bloed- of weefselmonster: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q of Y537N. Opmerking: de bloed-ctDNA-assay van de sponsor moet worden gebruikt, maar weefselsequencing (indien uitgevoerd) mag worden uitgevoerd door een gevalideerd commercieel laboratorium.

   Opmerking: Een positieve ESR1-mutatie in weefsel of ctDNA met behulp van een gevalideerde commerciële assay, indien uitgevoerd vóór of op het moment van ziekteprogressie, is acceptabel om aan deze toelatingscriteria te voldoen. Er moet echter nog steeds bloed voor ctDNA worden verkregen voor genomische analyses met behulp van de ctDNA-assay van de sponsor.

6. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met meetbare (volgens RECIST 1.1) of niet-meetbare laesies.
7. Proefpersonen kunnen één cytotoxisch chemotherapieschema hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte, evenals degenen die één cytotoxisch chemotherapieschema hebben gekregen in de neo-adjuvante of adjuvante setting voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, kunnen worden ingeschreven, maar moeten vrij zijn van alle acute toxiciteit van chemotherapie, met uitzondering van alopecia en Graad 2 perifere neuropathie vóór aanvang van de studie. Er is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie en het begin van het onderzoek.
8. Stabiele uitzaaiing van borstkanker naar de hersenen is toegestaan ​​zolang de proefpersoon radiotherapie heeft ondergaan en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de radiotherapie geen tekenen van progressie van hersenmetastasen heeft aangetoond.
9. ECOG-prestatiescore van 0 of 1.

10. Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit:

    1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm3
    2. aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3
    3. hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
    4. ALAT- en ASAT-waarden ≤ 3 bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 in aanwezigheid van levermetastasen
    5. totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert)
    6. alkalische fosfataseniveau ≤ 3 ULN
    7. creatinineklaring van 40 ml/min of meer zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault
    8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastine (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Tabletten kunnen slikken.
12. In staat om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen vóór screeningprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Lymfangitis carcinomatose waarbij de long betrokken is.
2. Viscerale crisis waarvoor cytotoxische chemotherapie nodig is, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
3. Radiotherapie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, behalve in het geval van gelokaliseerde radiotherapie voor analgetische doeleinden of voor lytische laesies met risico op fracturen, die dan binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek kan worden voltooid. Proefpersonen moeten hersteld zijn van radiotherapie-toxiciteiten voordat ze aan het onderzoek beginnen.
4. Proefpersonen met bekende inactiverende RB1-mutaties of -deleties (screening op RB1-mutatie is niet vereist voor deelname).
5. Geschiedenis van lang QTC-syndroom of een QTC van > 480 msec.
6. Geschiedenis van een longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden of een bekende trombofilie. Proefpersonen die als onderhoudsbehandeling stabiele antistollingsmiddelen gebruiken, komen in aanmerking zolang de DVT en/of PE > 6 maanden voorafgaand aan inschrijving optrad en er geen bewijs is voor actieve trombose. Het gebruik van laag gedoseerde ASA is toegestaan.
7. Proefpersonen die gelijktijdig sterke CYP3A4-remmers gebruiken, zoals claritromycine, telitromycine, nefazodon, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.
8. Proefpersonen die sterke en matige CYP3A4-inductoren gebruiken, zoals amprenavir, barbituraten, carbamazepine, clotrimazol, dexamethason, efavirenz, ethosuximide, griseofulvine, modafinil, nevirapine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, chronische behandeling met prednison, primidon, rifabutine, rifampicine, rifapentine, ritonavir, topiramaat .
9. Elke significante co-morbiditeit die van invloed zou kunnen zijn op de studie of de veiligheid van de proefpersoon. Aangezien CDKi het optreden van interstitiële longziekte (ILD) hebben gemeld, mogen proefpersonen met een voorgeschiedenis van ILD en personen met ernstige kortademigheid in rust of die zuurstoftherapie nodig hebben, niet deelnemen aan het onderzoek
10. Proefpersoon heeft een actieve systemische bacteriële of schimmelinfectie (die intraveneuze [IV] antibiotica nodig heeft op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart).
11. Geschiedenis van een positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B-virus (HBV) -test. Screening is niet vereist voor inschrijving.
12. Proefpersonen met hepatitis C-virus (HCV) bij Screening die nog een viral load hebben. Proefpersonen die eerder zijn behandeld en een HCV-kuur hebben bereikt (geen virale lading) kunnen in het onderzoek worden opgenomen
13. Geschiedenis van maligniteiten in de afgelopen 5 jaar (exclusief borstkanker), behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid curatief behandeld door een operatie, of baarmoederhalskanker in een vroeg stadium.
14. Positieve serumzwangerschapstest (alleen indien premenopauzaal).
15. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
16. Het protocol niet willen of kunnen naleven.
17. Huidige deelname aan een klinische onderzoeksstudie met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat in de afgelopen 30 dagen.