Valutazione di Lasofoxifene in combinazione con Abemaciclib nel carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato o metastatico con mutazione ESR1 (ELAINEII)

Criterio di inclusione:

1. Pre o postmenopausa.

   Le donne in postmenopausa sono definite come:

   1. ≥ 60 anni di età senza sanguinamento vaginale nell'anno precedente, o
   2. < 60 anni con "menopausa precoce" o "insufficienza ovarica prematura" si manifestano con amenorrea secondaria per almeno 1 anno e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo nel range postmenopausale secondo gli standard istituzionali, o
   3. menopausa chirurgica con ovariectomia bilaterale. Nota: le donne in premenopausa che soddisfano tutti gli altri criteri di ammissione devono essere mantenute in soppressione ovarica (come Lupron) durante lo studio e ai soggetti viene consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato per prevenire la gravidanza.
2. Se possibile, si dovrebbe ottenere una biopsia del tessuto del carcinoma mammario metastatico per fornire conferma istologica o citologica della malattia ER+/HER2- valutata da un laboratorio locale, secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, utilizzando vetrini, paraffina blocchi o campioni di paraffina. Se una biopsia non è possibile, lo stato ER e HER2 dal tessuto ottenuto al momento della diagnosi originale deve confermare che il soggetto è ER+ e HER2-.
3. Carcinoma mammario localmente avanzato e/o metastatico con evidenza radiologica o clinica di progressione in prima o seconda linea di terapia ormonale per malattia metastatica. La progressione può essersi verificata con non più di 2 dei seguenti trattamenti endocrini per il carcinoma mammario metastatico: un inibitore dell'aromatasi (AI) e/o fulvestrant in monoterapia o in combinazione con qualsiasi CDKi approvato in commercio; e/o la combinazione di fulvestrant ed everolimus; e/o la combinazione di fulvestrant e alpelisib; e/o tamoxifene; e/o la combinazione di exemestane/everolimus. (Nota: prima di iniziare il trattamento in studio, i soggetti devono aver interrotto qualsiasi CDKi per almeno 21 giorni)
4. I soggetti non devono aver avuto evidenza di progressione per almeno 6 mesi durante il loro primo trattamento ormonale per carcinoma mammario avanzato.

5. Almeno una o più delle seguenti mutazioni puntiformi ESR1 valutate nel DNA tumorale circolante libero (ctDNA) ottenuto da un campione di sangue o tessuto: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q o Y537N. Nota: deve essere utilizzato il test del ctDNA del sangue dello sponsor, ma il sequenziamento dei tessuti (se eseguito) può essere eseguito da un laboratorio commerciale convalidato.

   Nota: una mutazione ESR1 positiva nel tessuto o nel ctDNA utilizzando un test commerciale convalidato, se eseguita prima o al momento della progressione della malattia, è accettabile per soddisfare questi criteri di ammissione. Tuttavia, il sangue per il ctDNA deve ancora essere ottenuto per le analisi genomiche utilizzando il test del ctDNA dello sponsor.

6. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con lesioni misurabili (secondo RECIST 1.1) o non misurabili.
7. I soggetti possono aver ricevuto un regime chemioterapico citotossico per la malattia metastatica così come coloro che hanno ricevuto un regime chemioterapico citotossico in ambito neo-adiuvante o adiuvante prima dell'ingresso nello studio possono essere arruolati ma devono essere privi di qualsiasi tossicità acuta chemioterapica esclusa alopecia e Neuropatia periferica di grado 2 prima dell'ingresso nello studio. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e l'ingresso nello studio.
8. La metastasi stabile del cancro al seno al cervello è consentita fintanto che il soggetto ha ricevuto la radioterapia e non ha dimostrato alcuna evidenza di progressione delle metastasi cerebrali per almeno 3 mesi dopo il completamento della radioterapia.
9. Punteggio delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.

10. Adeguata funzione degli organi come mostrato da:

    1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3
    2. conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3
    3. emoglobina ≥ 8,0 g/dl
    4. Livelli di ALT e AST ≤ 3 limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 in presenza di metastasi epatiche
    5. bilirubina sierica totale ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN per soggetti noti per avere la sindrome di Gilbert)
    6. livello di fosfatasi alcalina ≤ 3 ULN
    7. clearance della creatinina di 40 ml/min o superiore come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault
    8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 2,0 X ULN
11. In grado di deglutire le compresse.
12. In grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

1. Carcinosi linfangitica che coinvolge il polmone.
2. Crisi viscerale che necessita di chemioterapia citotossica come valutato dallo sperimentatore.
3. Radioterapia entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio salvo in caso di radioterapia localizzata a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura, che potrà poi essere completata entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. I soggetti devono essersi ripresi dalle tossicità da radioterapia prima dell'ingresso nello studio.
4. Soggetti con mutazioni o delezioni inattivanti note di RB1 (lo screening per la mutazione RB1 non è richiesto per l'ingresso).
5. Storia di sindrome del QTC lungo o QTC > 480 msec.
6. Storia di embolia polmonare (EP) o trombosi venosa profonda (TVP) negli ultimi 6 mesi o qualsiasi trombofilia nota. I soggetti stabili con anticoagulanti per il mantenimento sono idonei purché la TVP e/o l'EP si siano verificati > 6 mesi prima dell'arruolamento e non vi siano prove di trombosi attiva. È consentito l'uso di ASA a basso dosaggio.
7. Soggetti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 come claritromicina, telitromicina, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.
8. Soggetti che assumono induttori forti e moderati del CYP3A4 come amprenavir, barbiturici, carbamazepina, clotrimazolo, desametasone, efavirenz, etosuccimide, griseofulvina, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, trattamento cronico con prednisone, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, topiramato .
9. Qualsiasi comorbilità significativa che potrebbe avere un impatto sullo studio o sulla sicurezza del soggetto. Poiché CDKi ha segnalato l'insorgenza di malattia polmonare interstiziale (ILD), i soggetti con una storia di ILD e quelli con grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia non devono entrare nello studio
10. - Il soggetto ha un'infezione batterica o fungina sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio).
11. Storia di un test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o per il virus dell'epatite B (HBV). Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
12. Soggetti con virus dell'epatite C (HCV) allo Screening che hanno ancora una carica virale. I soggetti precedentemente trattati e che hanno ottenuto una cura per l'HCV (nessuna carica virale) possono essere inseriti nello studio
13. Storia di malignità negli ultimi 5 anni (escluso carcinoma mammario), eccetto carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattata in modo curativo mediante intervento chirurgico o carcinoma cervicale in stadio iniziale.
14. Test di gravidanza su siero positivo (solo se in premenopausa).
15. Storia di non conformità ai regimi medici.
16. Riluttante o incapace di rispettare il protocollo.
17. Partecipazione attuale a qualsiasi sperimentazione di ricerca clinica che coinvolga un farmaco o dispositivo sperimentale negli ultimi 30 giorni.