Hodnocení lasofoxifenu v kombinaci s abemaciklibem u pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu ER+/HER2- s mutací ESR1 (ELAINEII)

Kritéria pro zařazení:

1. Pre- nebo postmenopauzální.

   Postmenopauzální ženy jsou definovány jako:

   1. ≥ 60 let bez vaginálního krvácení během předchozího roku, nebo
   2. < 60 let s „předčasnou menopauzou“ nebo „předčasným ovariálním selháním“ se projevuje sekundární amenoreou minimálně 1 rok a hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí dle ústavních standardů, popř.
   3. chirurgická menopauza s bilaterální ooforektomií. Poznámka: Ženy v premenopauzálním věku, které splňují všechna ostatní vstupní kritéria, musí být během studie udržovány na supresi vaječníků (jako je Lupron) a subjektům je doporučeno používat vhodnou antikoncepci k prevenci těhotenství.
2. Pokud je to možné, měla by být získána biopsie tkáně metastatického karcinomu prsu, aby bylo možné histologické nebo cytologické potvrzení onemocnění ER+/HER2-, jak bylo hodnoceno místní laboratoří, podle pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii/College of American Pathologists, pomocí sklíček, parafínu bloky nebo vzorky parafínu. Pokud biopsie není možná, stav ER a HER2 z tkáně získané v době původní diagnózy musí potvrdit, že subjekt je ER+ a HER2-.
3. Lokálně pokročilý a/nebo metastazující karcinom prsu s radiologickým nebo klinickým průkazem progrese v první nebo 2. linii hormonální terapie metastatického onemocnění. Progrese se mohla objevit u ne více než 2 z následujících endokrinních léčebných postupů pro metastatický karcinom prsu: inhibitor aromatázy (AI) a/nebo fulvestrant buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jakýmkoli komerčně schváleným CDKi; a/nebo kombinace fulvestrantu a everolimu; a/nebo kombinace fulvestrantu a alpelisibu; a/nebo tamoxifen; a/nebo kombinace exemestanu/everolimu. (Poznámka: před zahájením studijní léčby by subjekty měly vysadit jakékoli CDKi po dobu alespoň 21 dnů)
4. Subjekty nesměly mít žádné známky progrese po dobu alespoň 6 měsíců během své první hormonální léčby pokročilého karcinomu prsu.

5. Alespoň jedna nebo více z následujících bodových mutací ESR1 hodnocených v bezbuněčné cirkulující nádorové DNA (ctDNA) získané ze vzorku krve nebo tkáně: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536R, L53 , L536Q nebo Y537N. Poznámka: Musí být použit test ctDNA krve sponzora, ale sekvenování tkání (pokud je provedeno) může provést validovaná komerční laboratoř.

   Poznámka: Pozitivní mutace ESR1 ve tkáni nebo ctDNA pomocí validovaného komerčního testu, pokud byla provedena před progresí onemocnění nebo v době progrese onemocnění, je přijatelná pro splnění tohoto vstupního kritéria. Krev pro ctDNA však musí být stále získána pro genomové analýzy pomocí sponzorova testu ctDNA.

6. Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu s měřitelnými (podle RECIST 1.1) nebo neměřitelnými lézemi.
7. Je možné zařadit subjekty, které před vstupem do studie dostaly jeden režim cytotoxické chemoterapie pro metastatické onemocnění, stejně jako ty, které dostaly jeden režim cytotoxické chemoterapie v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, ale musí být bez jakékoli akutní toxicity chemoterapie s výjimkou alopecie a Periferní neuropatie 2. stupně před vstupem do studie. Mezi poslední dávkou chemoterapie a vstupem do studie je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
8. Stabilní metastázy karcinomu prsu do mozku jsou povoleny, pokud subjekt dostával radioterapii a neprokázal žádné známky progrese mozkových metastáz po dobu alespoň 3 měsíců po dokončení radioterapie.
9. Skóre výkonu ECOG 0 nebo 1.

10. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazuje:

    1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3
    2. počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3
    3. hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
    4. Hladiny ALT a AST ≤ 3 horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5 v přítomnosti jaterních metastáz
    5. celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN u subjektů, o nichž je známo, že mají Gilbertův syndrom)
    6. hladina alkalické fosfatázy ≤ 3 ULN
    7. clearance kreatininu 40 ml/min nebo vyšší, vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce
    8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastin (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Schopný polykat tablety.
12. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem.

Kritéria vyloučení:

1. Lymfangitická karcinomatóza postihující plíce.
2. Viscerální krize vyžadující cytotoxickou chemoterapii podle hodnocení zkoušejícího.
3. Radioterapie během 30 dnů před vstupem do studie s výjimkou případu lokalizované radioterapie pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem zlomeniny, kterou lze poté dokončit během 7 dnů před vstupem do studie. Subjekty se musí před vstupem do studie zotavit z radioterapeutické toxicity.
4. Subjekty se známými inaktivujícími mutacemi nebo delecemi RB1 (pro vstup není vyžadován screening na mutaci RB1).
5. Syndrom dlouhého QTC v anamnéze nebo QTC > 480 msec.
6. Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců nebo jakákoli známá trombofilie. Subjekty stabilní na antikoagulanciích pro udržovací léčbu jsou způsobilé, pokud se DVT a/nebo PE objevily > 6 měsíců před zařazením a neexistuje žádný důkaz pro aktivní trombózu. Použití nízkých dávek ASA je povoleno.
7. Jedinci současně užívající silné inhibitory CYP3A4, jako je klarithromycin, telithromycin, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.
8. Jedinci na silných a středně silných induktorech CYP3A4, jako jsou amprenavir, barbituráty, karbamazepin, klotrimazol, dexamethason, efavirenz, ethosuximid, griseofulvin, modafinil, nevirapin, oxkarbazepin, fenobarbital, léčba prednisem,butonarifamaterin, prim. .
9. Jakákoli významná komorbidita, která by ovlivnila studii nebo bezpečnost subjektu. Vzhledem k tomu, že CDKi hlásili výskyt intersticiální plicní choroby (ILD), neměli by do studie vstupovat jedinci s ILD v anamnéze a ti s těžkou klidovou dušností nebo vyžadující kyslíkovou terapii.
10. Subjekt má aktivní systémovou bakteriální nebo plísňovou infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby).
11. Anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo virus hepatitidy B (HBV). Pro zápis není vyžadován screening.
12. Subjekty s virem hepatitidy C (HCV) při screeningu, kteří mají stále virovou zátěž. Do studie mohou být zařazeni jedinci dříve léčení a dosáhli vyléčení HCV (bez virové zátěže).
13. Malignita v anamnéze za posledních 5 let (kromě karcinomu prsu), s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže kurativního chirurgického zákroku nebo raného stadia karcinomu děložního čípku.
14. Pozitivní těhotenský test v séru (pouze v případě premenopauzy).
15. Historie nedodržování léčebných režimů.
16. Neochotný nebo neschopný dodržet protokol.
17. Aktuální účast na jakémkoli klinickém výzkumném hodnocení zahrnujícím hodnocený lék nebo zařízení během posledních 30 dnů.