Оценка лазофоксифена в сочетании с абемациклибом при прогрессирующем или метастатическом раке молочной железы ER+/HER2- с мутацией ESR1 (ELAINEII)

Критерии включения:

1. Пре- или постменопауза.

   Женщины в постменопаузе определяются как:

   1. ≥ 60 лет без вагинального кровотечения в течение предыдущего года, или
   2. < 60 лет с «преждевременной менопаузой» или «преждевременной недостаточностью яичников» проявляется вторичной аменореей в течение как минимум 1 года и уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне в соответствии с институциональными стандартами, или
   3. хирургическая менопауза с двусторонней овариэктомией. Примечание. Женщины в пременопаузе, отвечающие всем остальным критериям включения, должны получать препараты для подавления яичников (например, Lupron) во время исследования, а субъектам рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предотвращения беременности.
2. Если возможно, следует провести биопсию ткани метастатического рака молочной железы для гистологического или цитологического подтверждения ER+/HER2-заболевания по оценке местной лаборатории в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов с использованием предметных стекол, парафина. блоки или образцы парафина. Если биопсия невозможна, статус ER и HER2 в ткани, полученный во время первоначальной диагностики, должен подтвердить, что субъект является ER+ и HER2-.
3. Местно-распространенный и/или метастатический рак молочной железы с радиологическими или клиническими признаками прогрессирования на первой или второй линии гормональной терапии по поводу метастатического заболевания. Прогрессирование могло произойти при не более чем 2 следующих эндокринных методах лечения метастатического рака молочной железы: ингибитор ароматазы (ИИ) и/или фулвестрант либо в виде монотерапии, либо в комбинации с любым коммерчески одобренным CDKi; и/или комбинацию фулвестранта и эверолимуса; и/или комбинацию фулвестранта и алпелисиба; и/или тамоксифен; и/или комбинация экземестан/эверолимус. (Примечание: перед началом исследуемого лечения субъекты должны были прекратить прием CDKi как минимум на 21 день).
4. У субъектов не должно быть признаков прогрессирования в течение как минимум 6 месяцев во время их первого гормонального лечения распространенного рака молочной железы.

5. По крайней мере, одна или несколько из следующих точечных мутаций ESR1, оцененных в бесклеточной циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК), полученной из образца крови или ткани: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q или Y537N. Примечание. Должен использоваться анализ цДНК крови Спонсора, но секвенирование тканей (если оно проводится) может быть выполнено в сертифицированной коммерческой лаборатории.

   Примечание. Положительная мутация ESR1 в ткани или цДНК с использованием валидированного коммерческого анализа, если она была проведена до или во время прогрессирования заболевания, является приемлемой для соответствия этим критериям входа. Тем не менее, кровь для цтДНК все равно должна быть получена для геномного анализа с использованием теста цДНК спонсора.

6. Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с измеримыми (в соответствии с RECIST 1.1) или неизмеримыми поражениями.
7. Субъекты, возможно, получали одну схему цитотоксической химиотерапии по поводу метастатического заболевания, а также те, кто получил одну схему цитотоксической химиотерапии в неоадъювантной или адъювантной обстановке до включения в исследование, могут быть включены в исследование, но должны быть свободны от любой острой токсичности химиотерапии, за исключением алопеции и Периферическая невропатия 2 степени перед включением в исследование. Между последней дозой химиотерапии и включением в исследование требуется период вымывания не менее 21 дня.
8. Стабильный метастаз рака молочной железы в головной мозг допускается, если субъект получил лучевую терапию и не было обнаружено никаких признаков прогрессирования метастазирования в головной мозг в течение как минимум 3 месяцев после завершения лучевой терапии.
9. Оценка эффективности ECOG 0 или 1.

10. Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют:

    1. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мм3
    2. количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3
    3. гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
    4. Уровни АЛТ и АСТ ≤ 3 верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 5 при наличии метастазов в печень
    5. общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (≤ 3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера)
    6. уровень щелочной фосфатазы ≤ 3 ВГН
    7. клиренс креатинина 40 мл/мин или выше, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта
    8. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированный частичный тромбопластин (АЧТВ) < 2,0 X ВГН
11. Умеет глотать таблетки.
12. Способен понять и добровольно подписать письменное информированное согласие перед любыми процедурами скрининга.

Критерий исключения:

1. Лимфангитический карциноматоз легких.
2. Висцеральный криз, требующий цитотоксической химиотерапии по оценке исследователя.
3. Лучевая терапия в течение 30 дней до включения в исследование, за исключением случаев локализованной лучевой терапии в целях обезболивания или литических поражений с риском перелома, которая может быть завершена в течение 7 дней до включения в исследование. Субъекты должны были оправиться от токсичности лучевой терапии до включения в исследование.
4. Субъекты с известными инактивирующими мутациями или делециями RB1 (для включения не требуется скрининг на мутацию RB1).
5. Синдром удлиненного интервала QTC в анамнезе или QTC > 480 мсек.
6. История легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев или любой известной тромбофилии. Субъекты, стабильные на антикоагулянтах для поддерживающей терапии, имеют право на участие, если ТГВ и/или ТЭЛА развились > 6 месяцев до включения в исследование и нет признаков активного тромбоза. Разрешено применение низких доз АСК.
7. Субъекты, принимающие одновременно сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, телитромицин, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, типранавир.
8. Субъекты, принимающие сильные и умеренные индукторы CYP3A4, такие как ампренавир, барбитураты, карбамазепин, клотримазол, дексаметазон, эфавиренц, этосуксимид, гризеофульвин, модафинил, невирапин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, длительное лечение преднизолоном, примидон, рифабутин, рифампин, рифапентин, топирапентин, ритонавир .
9. Любое серьезное сопутствующее заболевание, которое может повлиять на исследование или безопасность субъекта. Поскольку CDKi сообщили о возникновении интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), субъекты с ИЗЛ в анамнезе и лица с тяжелой одышкой в ​​покое или нуждающиеся в кислородной терапии не должны участвовать в исследовании.
10. У субъекта имеется активная системная бактериальная или грибковая инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения).
11. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ) в анамнезе. Для поступления скрининг не требуется.
12. Субъекты с вирусом гепатита С (HCV) при скрининге, у которых все еще есть вирусная нагрузка. Субъекты, ранее получавшие лечение и достигшие излечения от ВГС (отсутствие вирусной нагрузки), могут быть включены в исследование.
13. Злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет (исключая рак молочной железы), за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, радикально леченного хирургическим путем, или рака шейки матки на ранней стадии.
14. Положительный сывороточный тест на беременность (только в пременопаузе).
15. История несоблюдения лечебных режимов.
16. Нежелание или неспособность соблюдать протокол.
17. Текущее участие в любом клиническом исследовании с участием исследуемого препарата или устройства в течение последних 30 дней.