Az abemaciklibbel kombinált lasofoxifen értékelése előrehaladott vagy metasztatikus ER+/HER2- mellrákban ESR1 mutációval (ELAINEII)

Bevételi kritériumok:

1. Pre- vagy posztmenopauzális.

   A posztmenopauzás nőket a következőképpen határozzák meg:

   1. ≥ 60 éves, és nem volt hüvelyi vérzés az előző évhez képest, vagy
   2. 60 évnél fiatalabb korai menopauza vagy korai petefészek-elégtelenség, amely legalább 1 évig tartó másodlagos amenorrhoeával és a follikulus stimuláló hormon (FSH) és az ösztradiol szintjével a posztmenopauzás tartományban jelentkezik az intézményi szabványok szerint, vagy
   3. műtéti menopauza kétoldali petefészek-eltávolítással. Megjegyzés: A premenopauzában lévő nőknek, akik megfelelnek az összes többi bekerülési feltételnek, petefészek-szuppressziót (például Lupron) kell fenntartani a vizsgálat során, és az alanyoknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a terhesség megelőzése érdekében.
2. Ha lehetséges, biopsziát kell venni az áttétes emlőrákszövetből, hogy szövettani vagy citológiailag megerősítsék az ER+/HER2-betegséget, amelyet egy helyi laboratórium értékel, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság/Amerikai Patológusok Kollégiuma irányelvei szerint tárgylemezek és paraffin felhasználásával. blokkok vagy paraffin minták. Ha a biopszia nem lehetséges, az eredeti diagnózis időpontjában vett szövetből származó ER és HER2 állapotnak meg kell erősítenie, hogy az alany ER+ és HER2-.
3. Lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatikus emlőrák progresszió radiológiai vagy klinikai bizonyítékaival a metasztatikus betegség hormonterápiájának első vagy második vonalában. Előfordulhat, hogy a metasztatikus emlőrák alábbi endokrin kezelései közül legfeljebb 2 esetében fordult elő progresszió: aromatáz inhibitor (AI) és/vagy fulvesztrant monoterápiaként vagy bármely kereskedelmi forgalomban engedélyezett CDKi-vel kombinálva; és/vagy fulvesztrant és everolimusz kombinációja; és/vagy fulvesztrant és alpeliszib kombinációja; és/vagy tamoxifen; és/vagy az exemesztán/everolimusz kombinációja. (Megjegyzés: a vizsgálati kezelés megkezdése előtt az alanyoknak le kell állítaniuk bármilyen CDKi-t legalább 21 napig)
4. Az alanyoknál az előrehaladott emlőrák első hormonkezelése során legalább 6 hónapig nem volt bizonyíték a progresszióra.

5. A vér- vagy szövetmintából nyert sejtmentes, keringő tumor DNS-ben (ctDNS) kimutatott ESR1 pontmutációk közül legalább egy vagy több: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L53 , L536Q vagy Y537N. Megjegyzés: a szponzor vérének ctDNS-vizsgálatát kell használni, de a szövetek szekvenálását (ha megtörtént) hiteles kereskedelmi laboratórium is elvégezheti.

   Megjegyzés: A pozitív ESR1 mutáció szövetben vagy ctDNS-ben validált kereskedelmi teszttel, ha a betegség progressziója előtt vagy annak idején történt, elfogadható a belépési kritérium teljesítéséhez. A ctDNS vérét azonban továbbra is le kell venni a genomikai elemzésekhez a szponzor ctDNS-vizsgálatával.

6. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák mérhető (a RECIST 1.1 szerint) vagy nem mérhető elváltozásokkal.
7. Az alanyok egy citotoxikus kemoterápiás sémát kaphattak áttétes betegség miatt, valamint azok, akik egy citotoxikus kemoterápiás sémát kaptak neoadjuváns vagy adjuváns környezetben a vizsgálatba való belépés előtt, be lehet vonni, de mentesnek kell lenniük minden kemoterápiás akut toxicitástól, kivéve az alopeciát és 2. fokozatú perifériás neuropátia a vizsgálatba lépés előtt. Az utolsó kemoterápiás adag és a vizsgálatba való belépés között legalább 21 napos kimosódási időszakra van szükség.
8. Stabil emlőrák-áttét az agyban megengedett mindaddig, amíg az alany sugárkezelésben részesült, és a sugárterápia befejezése után legalább 3 hónapig nem mutatott semmilyen bizonyítékot az agyi metasztázis progressziójára.
9. Az ECOG teljesítmény pontszáma 0 vagy 1.

10. Megfelelő szervműködés, amit a következők mutatnak:

    1. abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm3
    2. thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3
    3. hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
    4. Az ALT és AST szint ≤ 3 a normál felső határ (ULN) vagy ≤ 5 májmetasztázis jelenlétében
    5. teljes szérumbilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN olyan alanyoknál, akikről ismert, hogy Gilbert-szindrómás)
    6. alkalikus foszfatáz szintje ≤ 3 ULN
    7. kreatinin-clearance 40 ml/perc vagy nagyobb, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva
    8. Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Képes lenyelni a tablettákat.
12. Képes megérteni és önkéntesen aláírni egy írásos, tájékozott beleegyezést bármilyen szűrési eljárás előtt.

Kizárási kritériumok:

1. A tüdőt érintő limfangitikus carcinomatosis.
2. Citotoxikus kemoterápiát igénylő zsigeri krízis a vizsgáló értékelése szerint.
3. Sugárterápia a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül, kivéve a fájdalomcsillapító célú lokalizált sugárkezelést vagy a törésveszélyes lítikus elváltozásokat, amelyeket a vizsgálatba való belépés előtt 7 napon belül lehet befejezni. Az alanyoknak a vizsgálatba való belépés előtt fel kell gyógyulniuk a sugárterápiás toxicitásból.
4. Ismert inaktiváló RB1 mutációkkal vagy deléciókkal rendelkező alanyok (az RB1 mutáció szűrése nem szükséges a belépéshez).
5. Hosszú QTC szindróma vagy > 480 msec QTC.
6. Tüdőembólia (PE) vagy mélyvénás trombózis (DVT) a kórelőzményében az elmúlt 6 hónapban, vagy bármilyen ismert thrombophilia. Azok az alanyok, akiknek stabil alvadásgátló kezelésben részesültek, mindaddig jogosultak, amíg a DVT és/vagy a PE több mint 6 hónappal a felvétel előtt történt, és nincs bizonyíték aktív trombózisra. Kis dózisú ASA használata megengedett.
7. Egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokat, például klaritromicint, telitromicint, nefazodont, itrakonazolt, ketokonazolt, atazanavirt, darunavirt, indinavirt, lopinavirt, nelfinavirt, ritonavirt, szakinavirt, tipranavirt szedő alanyok.
8. Erős és mérsékelt CYP3A4 induktort kapó alanyok, mint például amprenavir, barbiturátok, karbamazepin, klotrimazol, dexametazon, efavirenz, etosuximid, grizeofulvin, modafinil, nevirapin, oxkarbazepin, fenobarbitál, ripirte-penama, rifavira, rifavir, rifaviron, fenitoin, krónikus .
9. Bármilyen jelentős társbetegség, amely hatással lehet a vizsgálatra vagy az alany biztonságára. Mivel a CDKi intersticiális tüdőbetegség (ILD) előfordulásáról számolt be, nem vehetnek részt a vizsgálatban azok az alanyok, akiknek anamnézisében ILD szerepel, valamint súlyos nehézlégzésben szenvedők nyugalmi állapotban vagy oxigénterápiára szorulnak.
10. Az alany aktív szisztémás bakteriális vagy gombás fertőzésben szenved (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor).
11. Pozitív humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis B vírus (HBV) teszt az anamnézisben. A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges.
12. Hepatitis C vírussal (HCV) szenvedő alanyok a szűréskor, akiknek még mindig vírusterhelésük van. A korábban kezelt alanyok, akik HCV-gyógyulást értek el (nincs vírusterhelés), bevehetők a vizsgálatba
13. Rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben (kivéve az emlőrákot), kivéve a műtéttel gyógyítólag kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy a korai stádiumú méhnyakrákot.
14. Pozitív szérum terhességi teszt (csak menopauza előtt).
15. Az orvosi kezelési rendek be nem tartása a kórtörténetben.
16. Nem akarja vagy nem tudja betartani a protokollt.
17. Jelenlegi részvétel bármely olyan klinikai kutatásban, amely vizsgálati gyógyszert vagy eszközt tartalmaz az elmúlt 30 napban.