Evaluering af Lasofoxifen kombineret med Abemaciclib i avanceret eller metastatisk ER+/HER2-brystkræft med en ESR1-mutation (ELAINEII)

Inklusionskriterier:

1. Præ- eller postmenopausal.

   Postmenopausale kvinder er defineret som:

   1. ≥ 60 år uden vaginal blødning i løbet af det foregående år, eller
   2. < 60 år med "for tidlig overgangsalder" eller "for tidlig ovariesvigt" manifesterer sig med sekundær amenoré i mindst 1 år og follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i postmenopausalt område i henhold til institutionelle standarder, eller
   3. kirurgisk overgangsalder med bilateral oophorektomi. Bemærk: Præmenopausale kvinder, der opfylder alle de andre adgangskriterier, skal opretholdes på ovarieundertrykkelse (såsom Lupron) under undersøgelsen, og forsøgspersoner rådes til at bruge passende prævention for at forhindre graviditet.
2. Hvis det er muligt, skal der indhentes en biopsi af metastatisk brystkræftvæv for at give histologisk eller cytologisk bekræftelse af ER+/HER2-sygdom som vurderet af et lokalt laboratorium ifølge retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, ved hjælp af objektglas, paraffin blokke eller paraffinprøver. Hvis en biopsi ikke er mulig, skal ER- og HER2-status fra vævet opnået på tidspunktet for den oprindelige diagnose bekræfte, at forsøgspersonen er ER+ og HER2-.
3. Lokalt fremskreden og/eller metastatisk brystkræft med radiologiske eller kliniske tegn på progression på første eller 2. linie af hormonbehandling for metastatisk sygdom. Progression kan være forekommet på højst 2 af følgende endokrine behandlinger for metastatisk brystkræft: en aromatasehæmmer (AI) og/eller fulvestrant enten som monoterapi eller i kombination med enhver kommercielt godkendt CDKi; og/eller kombinationen af ​​fulvestrant og everolimus; og/eller kombinationen af ​​fulvestrant og alpelisib; og/eller tamoxifen; og/eller kombinationen af ​​exemestan/everolimus. (Bemærk: før forsøgsbehandling påbegyndes, skal forsøgspersoner have stoppet enhver CDKi i mindst 21 dage)
4. Forsøgspersonerne må ikke have haft tegn på progression i mindst 6 måneder under deres første hormonbehandling for fremskreden brystkræft.

5. Mindst en eller flere af følgende ESR1-punktmutationer vurderet i cellefrit cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) opnået fra en blod- eller vævsprøve: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536R, L536R , L536Q eller Y537N. Bemærk: Sponsorens blod-ctDNA-assay skal bruges, men vævssekventering (hvis udført) kan udføres af et valideret kommercielt laboratorium.

   Bemærk: En positiv ESR1-mutation i væv eller ctDNA ved hjælp af et valideret kommercielt assay, hvis det udføres før eller på tidspunktet for sygdomsprogression, er acceptabelt for at opfylde disse indgangskriterier. Blod for ctDNA skal dog stadig indhentes til genomiske analyser ved brug af sponsorens ctDNA-assay.

6. Lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft med enten målbare (ifølge RECIST 1.1) eller ikke-målbare læsioner.
7. Forsøgspersoner kan have modtaget ét cytotoksisk kemoterapiregime for metastatisk sygdom, såvel som dem, der modtog én cytotoksisk kemoterapiregime i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser før indtræden i forsøget, kan tilmeldes, men skal være fri for al kemoterapi akut toksicitet eksklusive alopeci og Grad 2 perifer neuropati før studiestart. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og indtræden i undersøgelsen.
8. Stabil brystkræftmetastasering til hjernen er tilladt, så længe forsøgspersonen har modtaget strålebehandling og ikke har vist tegn på hjernemetastaseprogression i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​strålebehandlingen.
9. ECOG præstationsscore på 0 eller 1.

10. Tilstrækkelig organfunktion som vist ved:

    1. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3
    2. blodpladetal ≥ 100.000 celler/mm3
    3. hæmoglobin ≥ 8,0 g/dl
    4. ALAT- og ASAT-niveauer ≤ 3 øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 i nærvær af levermetastaser
    5. total serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN for forsøgspersoner, der vides at have Gilbert syndrom)
    6. alkalisk fosfatase niveau ≤ 3 ULN
    7. kreatininclearance på 40 ml/min eller mere som beregnet med Cockcroft-Gault formlen
    8. International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastin (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Kan sluge tabletter.
12. I stand til at forstå og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykke før eventuelle screeningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Lymfangitisk karcinomatose, der involverer lungen.
2. Visceral krise med behov for cytotoksisk kemoterapi som vurderet af investigator.
3. Strålebehandling inden for 30 dage før indtræden i undersøgelsen undtagen i tilfælde af lokaliseret strålebehandling til analgetiske formål eller til lytiske læsioner med risiko for fraktur, som derefter kan afsluttes inden for 7 dage før indtræden i undersøgelsen. Forsøgspersonerne skal være kommet sig efter stråleterapitoksicitet, inden de går ind i undersøgelsen.
4. Forsøgspersoner med kendte inaktiverende RB1-mutationer eller deletioner (screening for RB1-mutation er ikke påkrævet for at komme ind).
5. Anamnese med langt QTC-syndrom eller en QTC på > 480 msek.
6. Anamnese med en lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for de sidste 6 måneder eller enhver kendt trombofili. Personer, der er stabile på antikoagulantia til vedligeholdelse, er kvalificerede, så længe DVT og/eller PE opstod > 6 måneder før indskrivning, og der ikke er bevis for aktiv trombose. Brug af lavdosis ASA er tilladt.
7. Forsøgspersoner på samtidig stærke CYP3A4-hæmmere såsom clarithromycin, telithromycin, nefazodon, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.
8. Forsøgspersoner på stærke og moderate CYP3A4-induktorer såsom amprenavir, barbiturater, carbamazepin, clotrimazol, dexamethason, efavirenz, ethosuximid, griseofulvin, modafinil, nevirapin, oxcarbazepin, phenobarbital, rifeny-, pheny-, pheny-, pheny-, phenobarbital-, rifin-,-, .
9. Enhver væsentlig comorbiditet, der ville påvirke undersøgelsen eller forsøgspersonens sikkerhed. Da CDKi har rapporteret forekomsten af ​​interstitiel lungesygdom (ILD), bør forsøgspersoner med en historie med ILD og personer med svær dyspnø i hvile eller som har behov for iltbehandling ikke deltage i undersøgelsen
10. Forsøgspersonen har en aktiv systemisk bakteriel eller svampeinfektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling).
11. Anamnese med en positiv test for human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B-virus (HBV). Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
12. Forsøgspersoner med hepatitis C-virus (HCV) ved screening, som stadig har en virusbelastning. Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet og opnået en HCV-kur (ingen viral belastning) kan indgå i undersøgelsen
13. Anamnese med malignitet inden for de seneste 5 år (eksklusive brystkræft), undtagen basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden behandlet kurativt ved kirurgi, eller livmoderhalskræft i tidlige stadier.
14. Positiv serumgraviditetstest (kun hvis præmenopausal).
15. Historie om manglende overholdelse af medicinske regimer.
16. Uvillig eller ude af stand til at overholde protokollen.
17. Aktuel deltagelse i ethvert klinisk forskningsforsøg, der involverer et forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for de sidste 30 dage.