Ocena skojarzenia lazofoksyfenu z abemacyklibem w zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi ER+/HER2- z mutacją ESR1 (ELAINEII)

Kryteria przyjęcia:

1. Przed lub po menopauzie.

   Kobiety po menopauzie definiuje się jako:

   1. ≥ 60 lat bez krwawienia z pochwy w ciągu poprzedniego roku, lub
   2. < 60 lat z „przedwczesną menopauzą” lub „przedwczesną niewydolnością jajników” objawiającą się wtórnym brakiem miesiączki trwającym co najmniej 1 rok oraz poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym, zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, lub
   3. menopauza chirurgiczna z obustronnym wycięciem jajników. Uwaga: Kobiety w wieku przedmenopauzalnym, które spełniają wszystkie pozostałe kryteria włączenia, muszą być poddawane supresji czynności jajników (np.
2. Jeśli to możliwe, należy pobrać biopsję przerzutowej tkanki raka piersi w celu histologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby ER+/HER2-, ocenionej przez lokalne laboratorium, zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, przy użyciu szkiełek, parafiny bloczki lub próbki parafiny. Jeśli biopsja nie jest możliwa, status ER i HER2 z tkanki uzyskany w czasie pierwotnej diagnozy musi potwierdzać, że pacjent ma ER+ i HER2-.
3. Miejscowo zaawansowany i/lub przerzutowy rak piersi z radiologicznymi lub klinicznymi dowodami progresji w pierwszej lub drugiej linii hormonoterapii choroby przerzutowej. Progresja mogła wystąpić w przypadku nie więcej niż 2 z następujących metod leczenia hormonalnego raka piersi z przerzutami: inhibitor aromatazy (AI) i/lub fulwestrant w monoterapii lub w połączeniu z dowolnymi komercyjnie zatwierdzonymi CDKi; i/lub połączenie fulwestrantu i ewerolimusu; i/lub połączenie fulwestrantu i alpelisibu; i/lub tamoksyfen; i/lub połączenie eksemestan/ewerolimus. (Uwaga: przed rozpoczęciem badanego leczenia uczestnicy powinni odstawić CDKi na co najmniej 21 dni)
4. Pacjentki nie mogły wykazywać oznak progresji przez co najmniej 6 miesięcy podczas pierwszego leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi.

5. Co najmniej jedna lub więcej z następujących mutacji punktowych ESR1 ocenianych w bezkomórkowym krążącym DNA guza (ctDNA) uzyskanym z próbki krwi lub tkanki: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q lub Y537N. Uwaga: należy użyć testu ctDNA krwi Sponsora, ale sekwencjonowanie tkanek (jeśli zostało wykonane) może zostać przeprowadzone przez zatwierdzone laboratorium komercyjne.

   Uwaga: Dodatnia mutacja ESR1 w tkance lub ctDNA przy użyciu zwalidowanego testu komercyjnego, jeśli została wykonana przed lub w czasie progresji choroby, jest dopuszczalna, aby spełnić te kryteria wstępne. Jednak nadal należy pobrać krew na ctDNA do analiz genomicznych przy użyciu testu ctDNA sponsora.

6. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi ze zmianami mierzalnymi (zgodnie z RECIST 1.1) lub niemierzalnymi.
7. Pacjenci mogli otrzymać jeden schemat chemioterapii cytotoksycznej z powodu choroby przerzutowej, jak również ci, którzy otrzymali jeden schemat chemioterapii cytotoksycznej w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego przed włączeniem do badania, mogą zostać włączeni, ale muszą być wolni od wszelkich ostrych toksyczności chemioterapii z wyłączeniem łysienia i Neuropatia obwodowa stopnia 2. przed włączeniem do badania. Wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a włączeniem do badania.
8. Stabilne przerzuty raka piersi do mózgu są dopuszczalne, o ile pacjent otrzymał radioterapię i nie wykazywał żadnych oznak progresji przerzutów do mózgu przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu radioterapii.
9. Wynik wydajności ECOG 0 lub 1.

10. Odpowiednia funkcja narządów, na co wskazują:

    1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3
    2. liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3
    3. hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
    4. Poziomy ALT i AST ≤ 3 górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 w obecności przerzutów do wątroby
    5. stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (≤ 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta)
    6. poziom fosfatazy alkalicznej ≤ 3 GGN
    7. klirens kreatyniny 40 ml/min lub większy, obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta
    8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i aktywowana częściowa tromboplastyna (aPTT) < 2,0 X GGN
11. Potrafi połykać tabletki.
12. Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Carcinomatosis limfatyczny obejmujący płuca.
2. Kryzys trzewny wymagający chemioterapii cytotoksycznej według oceny badacza.
3. Radioterapia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem miejscowej radioterapii w celach przeciwbólowych lub zmian litycznych zagrożonych złamaniem, którą można następnie zakończyć w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. Przed przystąpieniem do badania uczestnicy musieli wyleczyć się z toksyczności radioterapii.
4. Pacjenci ze znanymi inaktywującymi mutacjami lub delecjami RB1 (badanie przesiewowe w kierunku mutacji RB1 nie jest wymagane do włączenia).
5. Historia zespołu długiego QTC lub QTC > 480 ms.
6. Historia zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub jakiejkolwiek znanej trombofilii. Pacjenci stabilni przyjmujący antykoagulanty do leczenia podtrzymującego kwalifikują się, o ile DVT i/lub PE wystąpiły > 6 miesięcy przed włączeniem do badania i nie ma dowodów na aktywną zakrzepicę. Dozwolone jest stosowanie ASA w małej dawce.
7. Osoby przyjmujące jednocześnie silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, atazanawir, darunawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, typranawir.
8. Osoby przyjmujące silne i umiarkowane induktory CYP3A4, takie jak amprenawir, barbiturany, karbamazepina, klotrimazol, deksametazon, efawirenz, etosuksymid, gryzeofulwina, modafinil, newirapina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, przewlekłe leczenie prednizonem, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna, ryfawirapentyna, rytonawir .
9. Wszelkie istotne choroby współistniejące, które mogłyby mieć wpływ na badanie lub bezpieczeństwo uczestnika. Ponieważ CDKi zgłosiło występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ILD), osoby z ILD w wywiadzie oraz osoby z ciężką dusznością spoczynkową lub wymagające tlenoterapii nie powinny brać udziału w badaniu
10. Uczestnik ma czynną ogólnoustrojową infekcję bakteryjną lub grzybiczą (wymagającą dożylnego [IV] antybiotyku w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania).
11. Historia pozytywnego testu na wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji.
12. Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badań przesiewowych, u których nadal występuje miano wirusa. Osoby wcześniej leczone i wyleczone z HCV (bez miana wirusa) mogą zostać włączone do badania
13. Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat (z wyłączeniem raka piersi), z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry leczonego operacyjnie lub wczesnego stadium raka szyjki macicy.
14. Pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy (tylko w okresie przedmenopauzalnym).
15. Historia nieprzestrzegania reżimów lekarskich.
16. Nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.
17. Bieżący udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym dotyczącym badanego leku lub urządzenia w ciągu ostatnich 30 dni.