Evaluación de lasofoxifeno combinado con abemaciclib en cáncer de mama ER+/HER2- avanzado o metastásico con mutación en ESR1 (ELAINEII)

Criterios de inclusión:

1. Premenopáusicas o posmenopáusicas.

   Las mujeres posmenopáusicas se definen como:

   1. ≥ 60 años de edad sin sangrado vaginal durante el año anterior, o
   2. < 60 años con "menopausia prematura" o "insuficiencia ovárica prematura" que se manifiesta con amenorrea secundaria durante al menos 1 año y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en el rango posmenopáusico según los estándares institucionales, o
   3. menopausia quirúrgica con ooforectomía bilateral. Nota: Las mujeres premenopáusicas que cumplan con todos los demás criterios de ingreso deben mantenerse con supresión ovárica (como Lupron) durante el estudio y se les debe aconsejar a las participantes que usen métodos anticonceptivos apropiados para evitar el embarazo.
2. Si es posible, se debe obtener una biopsia de tejido de cáncer de mama metastásico para proporcionar una confirmación histológica o citológica de enfermedad ER+/HER2- evaluada por un laboratorio local, de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses, usando portaobjetos, parafina bloques o muestras de parafina. Si no es posible realizar una biopsia, el estado de ER y HER2 del tejido obtenido en el momento del diagnóstico original debe confirmar que el sujeto es ER+ y HER2-.
3. Cáncer de mama localmente avanzado y/o metastásico con evidencia radiológica o clínica de progresión en la primera o segunda línea de terapia hormonal para enfermedad metastásica. La progresión puede haber ocurrido con no más de 2 de los siguientes tratamientos endocrinos para el cáncer de mama metastásico: un inhibidor de la aromatasa (IA) y/o fulvestrant, ya sea como monoterapia o en combinación con cualquier CDKi comercialmente aprobado; y/o la combinación de fulvestrant y everolimus; y/o la combinación de fulvestrant y alpelisib; y/o tamoxifeno; y/o la combinación de exemestano/everolimus. (Nota: antes de comenzar el tratamiento del estudio, los sujetos deberían haber suspendido cualquier CDKi durante al menos 21 días)
4. Los sujetos no deben haber tenido evidencia de progresión durante al menos 6 meses durante su primer tratamiento hormonal para el cáncer de mama avanzado.

5. Al menos una o más de las siguientes mutaciones puntuales de ESR1 evaluadas en ADN tumoral circulante libre de células (ctDNA) obtenido de una muestra de sangre o tejido: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q o Y537N. Nota: se debe usar el ensayo de ctDNA en sangre del Patrocinador, pero la secuenciación del tejido (si se realiza) puede ser realizada por un laboratorio comercial validado.

   Nota: Una mutación positiva de ESR1 en tejido o ctDNA utilizando un ensayo comercial validado si se realizó antes o en el momento de la progresión de la enfermedad es aceptable para cumplir con este criterio de ingreso. Sin embargo, aún debe obtenerse sangre para ctDNA para análisis genómicos utilizando el ensayo de ctDNA del patrocinador.

6. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con lesiones medibles (según RECIST 1.1) o no medibles.
7. Los sujetos pueden haber recibido un régimen de quimioterapia citotóxica para la enfermedad metastásica, así como aquellos que recibieron un régimen de quimioterapia citotóxica en el contexto neoadyuvante o adyuvante antes de ingresar al ensayo, pero deben estar libres de toda toxicidad aguda de la quimioterapia, excepto alopecia y Neuropatía periférica de grado 2 antes del ingreso al estudio. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el ingreso al estudio.
8. Se permite la metástasis estable del cáncer de mama en el cerebro siempre que el sujeto haya recibido radioterapia y no haya demostrado ninguna evidencia de progresión de la metástasis cerebral durante al menos 3 meses después de la finalización de la radioterapia.
9. Puntuación de rendimiento ECOG de 0 o 1.

10. Función adecuada del órgano como se muestra por:

    1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3
    2. recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3
    3. hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
    4. Niveles de ALT y AST ≤ 3 límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5 en presencia de metástasis hepática
    5. bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN para sujetos con síndrome de Gilbert)
    6. nivel de fosfatasa alcalina ≤ 3 LSN
    7. Aclaramiento de creatinina de 40 ml/min o mayor calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
    8. Cociente internacional normalizado (INR) y tromboplastina parcial activada (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Capaz de tragar tabletas.
12. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección.

Criterio de exclusión:

1. Carcinomatosis linfangítica que afecta al pulmón.
2. Crisis visceral que requiere quimioterapia citotóxica según la evaluación del investigador.
3. Radioterapia dentro de los 30 días anteriores a la entrada en el estudio, excepto en el caso de radioterapia localizada con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura, que luego puede completarse dentro de los 7 días anteriores a la entrada en el estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de las toxicidades de la radioterapia antes de ingresar al estudio.
4. Sujetos con mutaciones o deleciones inactivantes conocidas de RB1 (no se requiere detección de mutación de RB1 para ingresar).
5. Antecedentes de síndrome de QTC largo o un QTC de > 480 mseg.
6. Antecedentes de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) en los últimos 6 meses o cualquier trombofilia conocida. Los sujetos estables con anticoagulantes para el mantenimiento son elegibles siempre que la TVP y/o la EP hayan ocurrido > 6 meses antes de la inscripción y no haya evidencia de trombosis activa. Se permite el uso de AAS en dosis bajas.
7. Sujetos en tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 como claritromicina, telitromicina, nefazodona, itraconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.
8. Sujetos tratados con inductores potentes y moderados de CYP3A4 como amprenavir, barbitúricos, carbamazepina, clotrimazol, dexametasona, efavirenz, etosuximida, griseofulvina, modafinilo, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, tratamiento crónico con prednisona, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, topiramato .
9. Cualquier comorbilidad significativa que pudiera afectar el estudio o la seguridad del sujeto. Dado que CDKi ha informado la aparición de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), los sujetos con antecedentes de EPI y aquellos con disnea grave en reposo o que requieren oxigenoterapia no deben participar en el estudio.
10. El sujeto tiene una infección bacteriana o fúngica sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio).
11. Antecedentes de una prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o del virus de la hepatitis B (VHB). No se requiere evaluación para la inscripción.
12. Sujetos con el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección que todavía tienen una carga viral. Los sujetos previamente tratados y que lograron una cura del VHC (sin carga viral) pueden ingresar al estudio
13. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años (excluido el cáncer de mama), excepto el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado de forma curativa mediante cirugía, o el cáncer de cuello uterino en estadio temprano.
14. Prueba de embarazo en suero positiva (solo si es premenopáusica).
15. Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
16. No querer o no poder cumplir con el protocolo.
17. Participación actual en cualquier ensayo de investigación clínica que involucre un fármaco o dispositivo en investigación en los últimos 30 días.