Utvärdering av Lasofoxifen i kombination med Abemaciclib vid avancerad eller metastaserad ER+/HER2-bröstcancer med en ESR1-mutation (ELAINEII)

Inklusionskriterier:

1. Pre- eller postmenopausal.

   Postmenopausala kvinnor definieras som:

   1. ≥ 60 års ålder utan vaginal blödning under föregående år, eller
   2. < 60 år med "prematur klimakteriet" eller "prematur ovariesvikt" visar sig med sekundär amenorré under minst 1 år och follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer i postmenopausalt område enligt institutionella standarder, eller
   3. kirurgisk klimakteriet med bilateral ooforektomi. Obs: Premenopausala kvinnor som uppfyller alla andra inträdeskriterier måste bibehållas på äggstockssuppression (som Lupron) under studien och försökspersoner uppmanas att använda lämplig preventivmedel för att förhindra graviditet.
2. Om möjligt bör en biopsi av metastaserad bröstcancervävnad erhållas för att ge histologisk eller cytologisk bekräftelse av ER+/HER2-sjukdom som bedömts av ett lokalt laboratorium, enligt American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists riktlinjer, med hjälp av objektglas, paraffin block eller paraffinprover. Om en biopsi inte är möjlig måste ER- och HER2-statusen från den vävnad som erhölls vid tidpunkten för den ursprungliga diagnosen bekräfta att patienten är ER+ och HER2-.
3. Lokalt avancerad och/eller metastaserad bröstcancer med radiologiska eller kliniska tecken på progression på första eller andra linjen av hormonbehandling för metastaserande sjukdom. Progression kan ha inträffat vid högst två av följande endokrina behandlingar för metastaserande bröstcancer: en aromatashämmare (AI) och/eller fulvestrant antingen som monoterapi eller i kombination med någon kommersiellt godkänd CDKi; och/eller kombinationen av fulvestrant och everolimus; och/eller kombinationen av fulvestrant och alpelisib; och/eller tamoxifen; och/eller kombinationen av exemestan/everolimus. (Obs: innan studiebehandlingen påbörjas bör försökspersoner ha slutat med CDKi i minst 21 dagar)
4. Försökspersoner får inte ha haft några tecken på progression under minst 6 månader under sin första hormonella behandling för avancerad bröstcancer.

5. Minst en eller flera av följande ESR1-punktmutationer bedömda i cellfritt cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) erhållet från ett blod- eller vävnadsprov: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536R, L5 , L536Q eller Y537N. Obs: Sponsorns blod ctDNA-analys måste användas men vävnadssekvensering (om den görs) kan göras av ett validerat kommersiellt laboratorium.

   Obs: En positiv ESR1-mutation i vävnad eller ctDNA med användning av en validerad kommersiell analys om den görs före eller vid tidpunkten för sjukdomsprogression är acceptabel för att uppfylla dessa inträdeskriterier. Blod för ctDNA måste dock fortfarande erhållas för genomiska analyser med sponsorns ctDNA-analys.

6. Lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer med antingen mätbara (enligt RECIST 1.1) eller icke-mätbara lesioner.
7. Försökspersoner kan ha fått en cytotoxisk kemoterapiregim för metastaserande sjukdom såväl som de som fått en cytotoxisk kemoterapiregim i neoadjuvant eller adjuvant miljö innan de inträdde i studien kan registreras men måste vara fria från all akut kemoterapitoxicitet exklusive alopeci och Grad 2 perifer neuropati före studiestart. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och inträdet i studien.
8. Stabil bröstcancermetastasering till hjärnan är tillåten så länge patienten har fått strålbehandling och inte visat några tecken på hjärnmetastasutveckling under minst 3 månader efter avslutad strålbehandling.
9. ECOG prestandapoäng på 0 eller 1.

10. Tillräcklig organfunktion som visas av:

    1. absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm3
    2. trombocytantal ≥ 100 000 celler/mm3
    3. hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
    4. ALAT- och ASAT-nivåer ≤ 3 övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5 i närvaro av levermetastaser
    5. totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN (≤ 3 X ULN för personer som är kända för att ha Gilberts syndrom)
    6. alkaliskt fosfatasnivå ≤ 3 ULN
    7. kreatininclearance på 40 ml/min eller mer beräknat med Cockcroft-Gaults formel
    8. Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverat partiellt tromboplastin (aPTT) < 2,0 X ULN
11. Kan svälja tabletter.
12. Kunna förstå och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtycke före eventuella screeningprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Lymfangitisk karcinomatos som involverar lungan.
2. Visceral kris i behov av cytotoxisk kemoterapi enligt bedömning av utredaren.
3. Strålbehandling inom 30 dagar före inträde i studien utom vid lokaliserad strålbehandling för analgetiska ändamål eller för lytiska lesioner med risk för fraktur, som sedan kan avslutas inom 7 dagar före inträde i studien. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från strålbehandlingstoxiciteter innan de påbörjade studien.
4. Försökspersoner med kända inaktiverande RB1-mutationer eller deletioner (screening för RB1-mutation krävs inte för inträde).
5. Historik med långt QTC-syndrom eller ett QTC på > 480 msek.
6. Anamnes på en lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna eller någon känd trombofili. Patienter som är stabila på antikoagulantia för underhåll är berättigade så länge som DVT och/eller PE inträffade > 6 månader före inskrivningen och det inte finns några bevis för aktiv trombos. Användning av lågdos ASA är tillåten.
7. Patienter på samtidiga starka CYP3A4-hämmare såsom klaritromycin, telitromycin, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.
8. Försökspersoner på starka och måttliga CYP3A4-inducerare såsom amprenavir, barbiturater, karbamazepin, klotrimazol, dexametason, efavirenz, etosuximid, griseofulvin, modafinil, nevirapin, oxkarbazepin, fenobarbital, rifenyna priampin, rifenyna priampin, rifenyna priampin, rifenyna, phenyna, pheno .
9. Varje signifikant samsjuklighet som skulle påverka studien eller patientens säkerhet. Eftersom CDKi har rapporterat förekomsten av interstitiell lungsjukdom (ILD), bör försökspersoner med en historia av ILD och de med svår dyspné i vila eller som behöver syrgasbehandling inte delta i studien
10. Försökspersonen har en aktiv systemisk bakteriell eller svampinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för inledande av studiebehandlingen).
11. Historik av ett positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B-virus (HBV). Screening krävs inte för registrering.
12. Försökspersoner med hepatit C-virus (HCV) vid screening som fortfarande har en virusmängd. Försökspersoner som tidigare behandlats och uppnått en HCV-kur (ingen virusmängd) kan ingå i studien
13. Historik av malignitet under de senaste 5 åren (exklusive bröstcancer), utom basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som behandlats botande genom kirurgi, eller tidigt stadium av livmoderhalscancer.
14. Positivt serumgraviditetstest (endast om premenopausalt).
15. Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer.
16. Ovillig eller oförmögen att följa protokollet.
17. Aktuellt deltagande i någon klinisk forskningsprövning som involverar ett prövningsläkemedel eller enhet under de senaste 30 dagarna.