Avaliação de lasofoxifeno combinado com abemaciclibe em câncer de mama ER+/HER2- avançado ou metastático com uma mutação ESR1 (ELAINEII)

Critério de inclusão:

1. Pré ou pós-menopausa.

   As mulheres na pós-menopausa são definidas como:

   1. ≥ 60 anos de idade sem sangramento vaginal no ano anterior, ou
   2. < 60 anos com "menopausa prematura" ou "falência ovariana prematura" manifesta-se com amenorreia secundária por pelo menos 1 ano e níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com os padrões institucionais, ou
   3. menopausa cirúrgica com ooforectomia bilateral. Nota: As mulheres na pré-menopausa que atendem a todos os outros critérios de entrada devem ser mantidas em supressão ovariana (como Lupron) durante o estudo e as participantes devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos adequados para evitar a gravidez.
2. Se possível, uma biópsia de tecido de câncer de mama metastático deve ser obtida para fornecer confirmação histológica ou citológica da doença ER+/HER2- conforme avaliado por um laboratório local, de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, usando lâminas, parafina blocos ou amostras de parafina. Se uma biópsia não for possível, o status de ER e HER2 do tecido obtido no momento do diagnóstico original deve confirmar que o sujeito é ER+ e HER2-.
3. Câncer de mama localmente avançado e/ou metastático com evidência radiológica ou clínica de progressão na primeira ou segunda linha de terapia hormonal para doença metastática. A progressão pode ter ocorrido em não mais de 2 dos seguintes tratamentos endócrinos para câncer de mama metastático: um inibidor de aromatase (IA) e/ou fulvestrant em monoterapia ou em combinação com qualquer CDKi aprovado comercialmente; e/ou a combinação de fulvestranto e everolimo; e/ou a combinação de fulvestranto e alpelisibe; e/ou tamoxifeno; e/ou a combinação de exemestano/everolimo. (Nota: antes de iniciar o tratamento do estudo, os indivíduos deveriam ter parado qualquer CDKi por pelo menos 21 dias)
4. Os indivíduos não devem ter evidência de progressão por pelo menos 6 meses durante seu primeiro tratamento hormonal para câncer de mama avançado.

5. Pelo menos uma ou mais das seguintes mutações pontuais de ESR1 avaliadas no DNA tumoral circulante livre de células (ctDNA) obtido de uma amostra de sangue ou tecido: Y537S, Y537C, D538G, E380Q, S463P, V534E, P535H, L536H, L536P, L536R , L536Q ou Y537N. Observação: o ensaio de ctDNA no sangue do patrocinador deve ser usado, mas o sequenciamento de tecidos (se feito) pode ser feito por um laboratório comercial validado.

   Observação: uma mutação ESR1 positiva em tecido ou ctDNA usando um ensaio comercial validado, se feito antes ou no momento da progressão da doença, é aceitável para atender a esses critérios de entrada. No entanto, sangue para ctDNA ainda deve ser obtido para análises genômicas usando o ensaio de ctDNA do patrocinador.

6. Câncer de mama localmente avançado ou metastático com lesões mensuráveis ​​(de acordo com RECIST 1.1) ou não mensuráveis.
7. Os indivíduos podem ter recebido um regime de quimioterapia citotóxica para doença metastática, bem como aqueles que receberam um regime de quimioterapia citotóxica no cenário neoadjuvante ou adjuvante antes da entrada no estudo podem ser inscritos, mas devem estar livres de toda toxicidade aguda da quimioterapia, excluindo alopecia e Neuropatia periférica de grau 2 antes da entrada no estudo. Um período de washout de pelo menos 21 dias é necessário entre a última dose de quimioterapia e a entrada no estudo.
8. Metástase de câncer de mama estável para o cérebro é permitida desde que o sujeito tenha recebido radioterapia e não demonstre nenhuma evidência de progressão de metástase cerebral por pelo menos 3 meses após a conclusão da radioterapia.
9. Pontuação de desempenho ECOG de 0 ou 1.

10. Função adequada do órgão, conforme demonstrado por:

    1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/mm3
    2. contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3
    3. hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
    4. Níveis de ALT e AST ≤ 3 limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5 na presença de metástase hepática
    5. bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X LSN (≤ 3 X LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert)
    6. nível de fosfatase alcalina ≤ 3 LSN
    7. depuração de creatinina de 40 ml/min ou superior, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault
    8. Razão normalizada internacional (INR) e tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 2,0 X LSN
11. Capaz de engolir comprimidos.
12. Capaz de entender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.

Critério de exclusão:

1. Carcinomatose linfangítica envolvendo o pulmão.
2. Crise visceral com necessidade de quimioterapia citotóxica avaliada pelo investigador.
3. Radioterapia nos 30 dias anteriores à entrada no estudo, exceto no caso de radioterapia localizada para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura, que pode ser concluída até 7 dias antes da entrada no estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de toxicidades de radioterapia antes da entrada no estudo.
4. Indivíduos com mutações ou deleções inativadoras de RB1 conhecidas (a triagem para mutação de RB1 não é necessária para entrada).
5. História de síndrome do QTC longo ou QTC > 480 ms.
6. História de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) nos últimos 6 meses ou qualquer trombofilia conhecida. Indivíduos estáveis ​​com anticoagulantes para manutenção são elegíveis desde que a TVP e/ou EP tenha ocorrido > 6 meses antes da inscrição e não haja evidência de trombose ativa. O uso de AAS em baixa dosagem é permitido.
7. Indivíduos em uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4, como claritromicina, telitromicina, nefazodona, itraconazol, cetoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.
8. Indivíduos em uso de indutores fortes e moderados do CYP3A4, como amprenavir, barbitúricos, carbamazepina, clotrimazol, dexametasona, efavirenz, etossuximida, griseofulvina, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, tratamento crônico com prednisona, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, ritonavir, topiramato .
9. Qualquer comorbidade significativa que impactaria o estudo ou a segurança do sujeito. Como o CDKi relatou a ocorrência de doença pulmonar intersticial (DPI), indivíduos com histórico de DPI e aqueles com dispneia grave em repouso ou que necessitam de oxigenoterapia não devem entrar no estudo
10. O sujeito tem uma infecção bacteriana ou fúngica sistêmica ativa (requer antibióticos intravenosos [IV] no momento de iniciar o tratamento do estudo).
11. História de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite B (HBV). A triagem não é necessária para a inscrição.
12. Indivíduos com vírus da hepatite C (HCV) na triagem que ainda têm carga viral. Indivíduos previamente tratados e curados do HCV (sem carga viral) podem ser incluídos no estudo
13. História de malignidade nos últimos 5 anos (excluindo câncer de mama), exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente por cirurgia ou câncer cervical em estágio inicial.
14. Teste de gravidez sérico positivo (somente na pré-menopausa).
15. Histórico de não cumprimento de regimes médicos.
16. Não quer ou não pode cumprir o protocolo.
17. Participação atual em qualquer ensaio de pesquisa clínica envolvendo um medicamento ou dispositivo experimental nos últimos 30 dias.