Spondyloarthrite : induire une rémission sans médicament par un blocage précoce du TNF-alpha (SPARTACUS)

SPARTACUS aura plusieurs objectifs réalisables :

1. Montrer la supériorité du traitement précoce des patients pSpA avec bDMARD par rapport au traitement standard.

   En pratique courante, les TNFi, les bDMARD prédominants dans la SpA, ne sont remboursés que dans un nombre restreint d'indications : ils peuvent être prescrits pour la maladie axiale (axSpA) et pour l'entité pSpA spécifique, le rhumatisme psoriasique (PsA) ; cependant, même dans le RP, ils ne sont remboursés que pour une maladie érosive de longue date, lorsque les patients ont déjà échoué (plusieurs) csDMARD(s). Chez les patients atteints de pSpA sans psoriasis, les rhumatologues ne peuvent prescrire que des csDMARD, car les TNFi sont toujours hors AMM malgré la bonne efficacité globale observée dans plusieurs études de preuve de concept, incl. un essai de phase 3 (Ability-2). Pour ce sous-groupe de patients, le besoin non satisfait est donc encore trop élevé. De plus, les patients inclus dans Ability-2 reflétaient le paradigme actuel du traitement progressif : les patients avaient déjà une maladie de longue date (durée des symptômes d'env. 7 ans) et avaient utilisé (et échoué) des options de traitement conventionnelles avant l'entrée dans l'essai (99 % d'utilisation antérieure d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), 69 % d'utilisation antérieure de csDMARD). Dans cette population, une différence statistiquement significative entre l'adalimumab et le placebo a été observée, mais les taux de rémission clinique sont restés quelque peu décevants avec seulement 33 % des patients atteignant le résultat de rémission prédéfini après 3 ans d'utilisation continue de l'adalimumab.

   Jusqu'à récemment, aucune donnée n'était disponible concernant le traitement de la pSpA précoce avec les bDMARD. Pour combler ce manque de connaissances, nous avons conçu une étude de preuve de concept pour explorer le potentiel thérapeutique du TNFi chez les patients atteints de pSpA avec une durée très courte des symptômes, l'essai CRESPA. Dans cette étude, tous les patients présentaient une durée des symptômes inférieure à 12 semaines : ils ont été randomisés pour recevoir soit un traitement immédiat par TNFi (golimumab), soit un placebo. En résumé, les résultats de cet essai ont démontré qu'après 24 semaines de traitement, une rémission clinique complète pouvait être obtenue chez 75 % des patients traités par golimumab contre seulement 20 % chez les patients traités par placebo (réfutant ainsi la perception selon laquelle une grande majorité de pSpA les patients iraient en rémission clinique spontanée). En raison de la conception contrôlée par placebo, l'essai CRESPA n'a fourni aucune donnée sur le pourcentage de patients qui auraient obtenu une rémission clinique alors qu'ils suivaient un traitement de référence "csDMARD Step-up". La conception de l'essai comparatif SPARTACUS nous permettra d'évaluer la supériorité de la nouvelle approche par rapport à la pratique actuelle.

2. Délimiter la fenêtre d'opportunité pour le traitement intensif de la pSpA : une période transitoire pendant laquelle une maladie est plus susceptible d'être traitée.

   Dans l'essai CRESPA de preuve de concept, tous les patients inclus présentaient une durée des symptômes inférieure à 12 semaines. Chez ces patients, des taux de rémission clinique très élevés ont été observés lorsque les patients ont été immédiatement traités avec un TNFi. Fait intéressant, lorsque le traitement par bDMARD a été interrompu après avoir atteint une rémission prolongée, 53 % des patients sont restés en rémission sans médicament lors d'un suivi à long terme, fournissant une preuve préliminaire de l'hypothèse de la "fenêtre d'opportunité" : en s'attaquant efficacement à la pSpA (avec des bDMARD ) dans une phase très précoce de la maladie, la rémission sans médicament pourrait être un objectif réalisable chez un nombre important de patients. Cependant, l'essai CRESPA ne permet pas de généraliser les résultats aux patients atteints de pSpA présentant des symptômes de plus longue durée. De plus, l'extension mentionnée ci-dessus de l'étude Ability-2 suggérerait que les patients présentant des symptômes d'une durée de plusieurs années auraient des taux de rémission plus faibles et auraient besoin d'un traitement bDMARD chronique à vie. L'essai SPARTACUS portera toujours sur le traitement précoce de la pSpA (durée des symptômes < 12 mois), mais la stratification des patients selon la durée des symptômes (< 3 mois (identique à l'essai CRESPA) versus entre 3 et 12 mois) permettra de explorer la période exacte dans laquelle une fenêtre d'opportunité est applicable. L'objectif est de démontrer que la rémission sans médicament est un résultat réalisable lorsqu'une stratégie de traitement intensif précoce est adoptée et de délimiter la fenêtre d'opportunité (en termes de durée des symptômes) dans laquelle une telle stratégie d'induction de la rémission réussit, conduisant à des avantages économiques pour la santé.

3. Découvrir de nouveaux biomarqueurs de la réponse thérapeutique à l'aide d'une technologie de pointe à cellule unique.

   Dans l'essai CRESPA, nous avons observé que malgré le fait que 53 % des patients aient pu obtenir une rémission sans médicament, une proportion importante a néanmoins rechuté. Dans cette petite étude de preuve de concept, nous n'avons pas été en mesure de détecter des prédicteurs significatifs de rémission ou de rechute. En outre, 18 % des patients n'ont pas obtenu de rémission clinique soutenue, mais ont néanmoins connu une amélioration significative des signes et des symptômes ; chez ces patients, un traitement à long terme était nécessaire. Ces résultats indiquent que la réponse clinique au TNFi est hétérogène et soulignent le besoin de biomarqueurs capables d'identifier au départ différents sous-ensembles pathogènes associés à la (l'absence de) réponse à un TNFi. L'introduction récente de nouvelles procédures telles que l'échantillonnage par biopsie synoviale guidée par ultrasons dans notre clinique d'arthrite précoce a permis d'accéder à des échantillons synoviaux de pratiquement toutes les articulations périphériques (incl. poignets et articulations des petits doigts). En utilisant des outils innovants et impartiaux récemment développés dans le domaine des analyses unicellulaires (séquençage d'ARN et profilage épigénétique), nous obtiendrons des informations approfondies sur l'hétérogénéité cellulaire de ces échantillons de patients uniques.

4. Déterminer l'impact sur la santé, l'économie et la société d'un traitement précoce et intensif par bDMARD des patients atteints de pSpA d'apparition récente (par rapport à la stratégie d'intensification csDMARD actuellement remboursée).

   Une caractéristique unique de SPARTACUS est que les essais cliniques et la découverte de biomarqueurs seront couplés au calcul des avantages économiques pour la santé d'une telle approche. Notre objectif est de déterminer, d'un point de vue sanitaire et sociétal, le rapport coût-utilité sur 2 ans, ainsi qu'un rapport coût-utilité incrémental tout au long de la vie de la stratégie innovante par rapport aux soins habituels. Des analyses d'incertitude seront effectuées et l'impact budgétaire pour le système belge de soins de santé et de sécurité sociale (incapacité de travail) sera calculé. Conformément à l'appel croissant à la transparence dans la modélisation économique de la santé, nous visons à rendre notre modèle disponible en tant que modèle semi-open source.

5. Sensibiliser les médecins référents (médecins généralistes, autres spécialités susceptibles d'évaluer les patients atteints de SpA précoce) et les groupes de défense des patients à la valeur d'un dépistage et d'un traitement précoces en rhumatologie.

C'est toujours un grand défi de diagnostiquer les patients à un stade précoce de leur maladie. Le délai entre les symptômes et le diagnostic dans la SpA est encore de plusieurs années. Comme indiqué ci-dessus, il a été démontré qu'aux stades avancés de la maladie, l'effet du traitement (même avec les bDMARD) peut être moins impressionnant et qu'un traitement chronique est nécessaire sans possibilité de retrait du médicament (ce qui entraîne un fardeau socio-économique élevé). La large mise en place de SPARTACUS dans les instituts de santé en Flandre facilitera grandement la prise de conscience et la mise en œuvre directe des stratégies d'arthrite précoce parmi les médecins. Enfin, les résultats de SPARTACUS fourniront des preuves qui faciliteront les discussions avec les patients sur les choix de traitement et garantiront des attentes de traitement réalistes et un comportement de santé optimal chez les patients atteints de pSpA précoce.