脊柱关节炎：通过早期 TNF-α 阻断诱导无药物缓解 (SPARTACUS)

SPARTACUS 将有几个可实现的目标：

1. 与标准护理相比，显示使用 bDMARDs 早期治疗 pSpA 患者的优势。

   在目前的实践中，治疗 SpA 的主要 bDMARDs TNFi 仅在有限数量的适应症中得到报销：它们可以用于中轴性疾病 (axSpA) 和特定的 pSpA 实体、银屑病关节炎 (PsA)；然而，即使在 PsA 中，当患者已经（多次）csDMARD 失败时，他们也只能对长期存在的侵蚀性疾病进行报销。 对于没有银屑病的 pSpA 患者，风湿病学家只能开 csDMARDs，因为尽管在几项概念验证研究中观察到总体疗效良好，但 TNFi 仍处于超适应症阶段，包括 一个 3 期试验 (Ability-2)。 因此，对于这一亚组患者，未满足的需求仍然高得令人无法接受。 此外，Ability-2 中包含的患者反映了当前的升级治疗模式：患者已经患有长期疾病（症状持续时间约为 7 年）并且在进入试验前曾使用（但失败了）常规治疗方案（99% 之前使用过非甾体抗炎药 (NSAIDs)，69% 之前使用过 csDMARD）。 在该人群中，观察到阿达木单抗和安慰剂之间存在统计学显着差异，但临床缓解率仍然令人失望，连续使用阿达木单抗 3 年后只有 33% 的患者达到预定的缓解结果。

   直到最近，还没有关于使用 bDMARDs 治疗早期 pSpA 的数据。 为了解决这一知识差距，我们设计了一项概念验证研究，即 CRESPA 试验，以探索 TNFi 在症状持续时间极短的 pSpA 患者中的治疗潜力。 在这项研究中，所有患者的症状持续时间都少于 12 周：他们被随机分配接受即时 TNFi 治疗（戈利木单抗）或安慰剂。 总之，该试验的结果表明，经过 24 周的治疗后，接受戈利木单抗治疗的患者中有 75% 可以达到完全临床缓解，而接受安慰剂治疗的患者中只有 20%（从而驳斥了大多数 pSpA 患者的看法患者会进入自发的临床缓解期）。 由于采用安慰剂对照设计，CRESPA 试验未提供任何有关在接受标准护理“csDMARD 升级”治疗时达到临床缓解的患者百分比的数据。 SPARTACUS 头对头试验的设计将使我们能够评估新方法相对于当前实践的优越性。

2. 描绘 pSpA 强化治疗的机会之窗：一种疾病更容易接受治疗的短暂时间范围。

   在概念验证 CRESPA 试验中，所有纳入患者的症状持续时间均少于 12 周。 在这些患者中，当患者立即接受 TNFi 治疗时，观察到非常高的临床缓解率。 有趣的是，当 bDMARD 治疗在达到持续缓解后中断时，53% 的患者在长期随访中仍处于无药缓解状态，为“机会窗口”假说提供了初步证据：通过有效应对 pSpA（使用 bDMARDs ) 在疾病的早期阶段，无药缓解可能是大量患者可以实现的目标。 然而，CRESPA 试验不允许将研究结果推广到症状持续时间较长的 pSpA 患者。 此外，上述 Ability-2 研究的扩展表明，症状持续多年的患者缓解率较低，需要长期、终生的 bDMARD 治疗。 SPARTACUS 试验仍将侧重于 pSpA 的早期治疗（症状持续时间 <12 个月），但根据症状持续时间（<3 个月（与 CRESPA 试验相同）对比 3 至 12 个月）对患者进行分层将使我们能够探索机会窗口适用的确切时间范围。 目的是证明在采用早期强化治疗策略时，无药物缓解是一个可行的结果，并描述这种缓解诱导策略成功的机会窗口（根据症状持续时间），从而导致显着卫生经济效益。

3. 使用尖端的单细胞技术揭示治疗反应的新生物标志物。

   在 CRESPA 试验中，我们观察到尽管 53% 的患者能够达到无药缓解，但仍有相当一部分患者复发。 在这项小型概念验证研究中，我们无法检测到重要的预测因子或缓解或复发。 此外，18% 的患者没有达到持续的临床缓解，但体征和症状明显改善；这些患者需要长期治疗。 这些结果表明，对 TNFi 的临床反应是异质的，并强调需要能够在基线识别与对 TNFi 反应（缺乏）反应相关的不同致病亚群的生物标志物。 最近在我们的早期关节炎诊所引入了新程序，例如超声引导的滑膜活检取样，这使得我们可以获取几乎所有外周关节（包括关节）的滑膜样本。 手腕和小指关节）。 通过使用最近在单细胞分析（RNA 测序和表观遗传分析）领域开发的创新和公正的工具，我们将深入了解这些独特患者样本的细胞异质性。

4. 确定早期强化 bDMARD 治疗对新发 pSpA 患者的健康经济和社会影响（与目前报销的 csDMARD 升级策略相比）。

   SPARTACUS 的一个独特之处在于，临床试验和生物标志物的发现将与计算这种方法的健康经济效益相结合。 我们旨在从医疗保健和社会角度确定创新策略与常规护理相比的 2 年成本效用以及基于模型的终身增量成本效用。 将进行不确定性分析，并计算对比利时医疗保健和社会保障（工作残疾）系统的预算影响。 随着对卫生经济建模透明度的要求不断提高，我们的目标是使我们的模型可作为半开源模型使用。

5. 提高转诊医师（全科医生，可能评估早期 SpA 患者的其他专业）和患者倡导团体对风湿病早期识别和治疗价值的认识。

在疾病的早期诊断患者仍然是一个巨大的挑战。 SpA 的症状和诊断之间的延迟仍需数年。 如上所述，已经表明在疾病的后期，治疗效果（即使使用 bDMARDs）可能不那么令人印象深刻，并且需要长期治疗而不可能停药（导致高社会经济负担）。 SPARTACUS 在法兰德斯卫生机构中的广泛设置将极大地促进医生对早期关节炎策略的认识和直接实施。 最后，SPARTACUS 的结果将提供证据，促进与患者讨论治疗选择，并确保早期 pSpA 患者的现实治疗期望和最佳健康行为。