Spondylartritida: Navození bezlékové remise časnou blokádou TNF-alfa (SPARTACUS)

SPARTACUS bude mít několik dosažitelných cílů:

1. Ukázat nadřazenost časné léčby pacientů s pSpA pomocí bDMARD ve srovnání se standardní péčí.

   V současné praxi jsou TNFi, převládající bDMARD ve SpA, hrazeny pouze v omezeném počtu indikací: mohou být předepsány pro axiální onemocnění (axSpA) a pro specifickou entitu pSpA, psoriatickou artritidu (PsA); i u PsA jsou však hrazeny pouze za dlouhotrvající erozivní onemocnění, kdy u pacientů již selhalo (vícenásobné) csDMARD(y). U pacientů s pSpA bez psoriázy mohou revmatologové předepisovat pouze csDMARD, protože TNFi jsou stále off-label navzdory celkově dobré účinnosti pozorované v několika studiích proof-of-concept, vč. jedna fáze 3 studie (Schopnost-2). U této podskupiny pacientů je proto neuspokojená potřeba stále nepřijatelně vysoká. Kromě toho pacienti zařazení do Ability-2 odráželi současné paradigma postupné léčby: pacienti již měli dlouhotrvající onemocnění (trvání příznaků cca. 7 let) a před vstupem do studie používali (a selhali) konvenční možnosti léčby (99 % předchozí užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), 69 % předchozí použití csDMARD). V této populaci byl pozorován statisticky významný rozdíl mezi adalimumabem a placebem, ale míra klinické remise zůstala poněkud zklamáním, protože pouze 33 % pacientů dosáhlo předem definovaného výsledku remise po 3 letech nepřetržitého užívání adalimumabu.

   Až do nedávné doby nebyly k dispozici žádné údaje týkající se léčby časného pSpA pomocí bDMARD. Abychom tuto mezeru ve znalostech vyřešili, navrhli jsme studii CRESPA s cílem prozkoumat terapeutický potenciál TNFi u pacientů s pSpA s velmi krátkým trváním symptomů. V této studii měli všichni pacienti trvání příznaků kratší než 12 týdnů: byli randomizováni buď k okamžité léčbě TNFi (golimumab), nebo placebu. Souhrnně řečeno, výsledky této studie prokázaly, že po 24 týdnech léčby bylo možné dosáhnout kompletní klinické remise u 75 % pacientů léčených golimumabem oproti pouze 20 % u pacientů léčených placebem (čímž vyvracejí dojem, že velká většina pSpA pacienti by se dostali do spontánní klinické remise). Vzhledem k placebem kontrolovanému designu studie CRESPA neposkytla žádné údaje o procentu pacientů, kteří by dosáhli klinické remise při standardní péči „csDMARD Step-up“ léčby. Návrh přímého testu SPARTACUS nám umožní vyhodnotit nadřazenost nového přístupu vůči současné praxi.

2. Vymezit příležitost pro intenzivní léčbu pSpA: přechodný časový rámec, ve kterém je onemocnění náchylnější k léčbě.

   Ve studii proof-of-concept CRESPA měli všichni zahrnutí pacienti trvání symptomů kratší než 12 týdnů. U těchto pacientů byly pozorovány velmi vysoké míry klinické remise, když byli pacienti okamžitě léčeni TNF. Je zajímavé, že když byla léčba bDMARD přerušena po dosažení trvalé remise, 53 % pacientů zůstalo při dlouhodobém sledování v remisi bez léků, což poskytuje předběžný důkaz pro hypotézu „okna příležitosti“: účinným řešením pSpA (pomocí bDMARD ) ve velmi časné fázi onemocnění může být u významného počtu pacientů dosažitelným cílem remise bez léků. Studie CRESPA však neumožňuje zobecnit nálezy na pacienty s pSpA s delším trváním symptomů. Výše uvedené rozšíření studie Ability-2 by navíc naznačovalo, že pacienti s trváním symptomů několik let by měli nižší míru remise a potřebovali by chronickou, celoživotní léčbu bDMARD. Studie SPARTACUS se bude i nadále zaměřovat na časnou léčbu pSpA (trvání příznaků <12 měsíců), ale stratifikace pacientů podle trvání příznaků (<3 měsíce (shodné se studií CRESPA) versus mezi 3 a 12 měsíci) nám umožní prozkoumejte přesný časový rámec, ve kterém je okno příležitosti použitelné. Cílem je prokázat, že remise bez léků je proveditelným výsledkem, pokud je přijata strategie včasné intenzivní léčby, a vymezit okno příležitostí (z hlediska trvání symptomů), ve kterých je taková strategie navození remise úspěšná, což vede k významné zdravotní ekonomické přínosy.

3. Odhalit nové biomarkery terapeutické odezvy pomocí špičkové jednobuněčné technologie.

   Ve studii CRESPA jsme pozorovali, že navzdory skutečnosti, že 53 % pacientů bylo schopno dosáhnout remise bez léků, významná část přesto recidivovala. V této malé studii zaměřené na důkaz koncepce jsme nebyli schopni detekovat významné prediktory ani remisi či relaps. Také 18 % pacientů nedosáhlo trvalé klinické remise, ale přesto zaznamenalo významné zlepšení známek a symptomů; u těchto pacientů byla nutná dlouhodobá léčba. Tyto výsledky naznačují, že klinická odpověď na TNFi je heterogenní a podtrhuje potřebu biomarkerů, které mohou na začátku identifikovat různé patogenní podskupiny, které jsou spojeny s (ne)odpovědí na TNFi. Nedávné zavedení nových postupů, jako je ultrazvukový odběr synoviální biopsie na naší klinice pro ranou artritidu, umožnil přístup k synoviálním vzorkům prakticky všech periferních kloubů (vč. zápěstí a malé články prstů). S využitím inovativních a nezaujatých nástrojů nedávno vyvinutých v oblasti jednobuněčných analýz (sekvenování RNA a epigenetické profilování) získáme hluboký vhled do buněčné heterogenity těchto unikátních vzorků pacientů.

4. Zjistit zdravotně-ekonomický a společenský dopad časné intenzivní léčby bDMARD u pacientů s nedávno vzniklým pSpA (ve srovnání s aktuálně hrazenou strategií csDMARD Step-up).

   Jedinečnou vlastností SPARTACUS je, že klinická studie a objev biomarkerů budou spojeny s výpočtem zdravotně-ekonomických přínosů takového přístupu. Naším cílem je určit ze zdravotního a společenského hlediska 2letou nákladovou užitnost a také modelově založenou celoživotní přírůstkovou nákladovou užitnost inovativní strategie ve srovnání s běžnou péčí. Budou provedeny analýzy nejistoty a vypočítány rozpočtové dopady na belgický systém zdravotní péče a sociálního zabezpečení (pracovní neschopnost). V souladu se zvýšeným požadavkem na transparentnost v ekonomickém modelování zdraví se snažíme zpřístupnit náš model jako polootevřený model.

5. Zvýšit povědomí mezi doporučujícími lékaři (praktickými lékaři, jinými specializacemi, které mohou hodnotit pacienty s časnou SpA) a skupinami zastupujícími pacienty o hodnotě včasného rozpoznání a léčby v revmatologii.

Stále je velkou výzvou diagnostikovat pacienty v časném stadiu jejich onemocnění. Prodleva mezi symptomy a diagnózou u SpA je stále několik let. Jak bylo diskutováno výše, ukázalo se, že v pozdějších stadiích onemocnění může být účinek léčby (i u bDMARD) méně působivý a je nutná chronická terapie bez možnosti vysazení léku (což vede k vysoké socioekonomické zátěži). Široké nastavení programu SPARTACUS napříč zdravotnickými ústavy ve Flandrech značně usnadní informovanost a přímou implementaci strategií časné artritidy mezi lékaři. Konečně výsledky ze SPARTACUS poskytnou důkazy, které usnadní diskusi s pacienty o volbě léčby a zajistí realistická očekávání léčby a optimální zdravotní chování u pacientů s časným pSpA.