Espondiloartrite: induzindo remissão livre de drogas por bloqueio precoce de TNF-alfa (SPARTACUS)

SPARTACUS terá vários objetivos alcançáveis:

1. Mostrar superioridade do tratamento precoce de pacientes pSpA com bDMARDs em comparação com o tratamento padrão.

   Na prática atual, TNFi, os bDMARDs predominantes em SpA, são reembolsados ​​apenas em um número restrito de indicações: eles podem ser prescritos para doença axial (axSpA) e para a entidade pSpA específica, artrite psoriática (APsA); no entanto, mesmo na APs, eles só são reembolsados ​​por doença erosiva de longa duração, quando os pacientes já falharam (múltiplos) csDMARD(s). Em pacientes com pSpA sem psoríase, os reumatologistas só podem prescrever csDMARDs, porque os TNFi ainda estão fora do rótulo, apesar da boa eficácia geral observada em vários estudos de prova de conceito, incl. um teste de fase 3 (Habilidade-2). Para este subgrupo de pacientes, a necessidade não atendida ainda é inaceitavelmente alta. Além disso, os pacientes incluídos no Ability-2 refletiram o atual paradigma de tratamento avançado: os pacientes já apresentavam doença de longa duração (duração dos sintomas de aprox. 7 anos) e havia usado (e falhado) opções de tratamento convencional antes da entrada no estudo (99% uso anterior de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), 69% uso anterior de csDMARD). Nesta população, foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre adalimumabe e placebo, mas as taxas de remissão clínica permaneceram de alguma forma decepcionantes, com apenas 33% dos pacientes atingindo o resultado de remissão predefinido após 3 anos de uso contínuo de adalimumabe.

   Até recentemente, não havia dados disponíveis sobre o tratamento de pSpA precoce com bDMARDs. Para abordar essa lacuna de conhecimento, projetamos um estudo de prova de conceito para explorar o potencial terapêutico do TNFi em pacientes com pSpA com duração muito curta dos sintomas, o estudo CRESPA. Neste estudo, todos os pacientes tiveram duração dos sintomas inferior a 12 semanas: eles foram randomizados para receber terapia imediata com TNFi (golimumabe) ou placebo. Em resumo, os resultados deste estudo demonstraram que após 24 semanas de tratamento, a remissão clínica completa pode ser alcançada em 75% dos pacientes tratados com golimumabe versus apenas 20% nos pacientes tratados com placebo (refutando assim a percepção de que a grande maioria dos pSpA os pacientes entrariam em remissão clínica espontânea). Devido ao projeto controlado por placebo, o estudo CRESPA não forneceu nenhum dado sobre a porcentagem de pacientes que teriam alcançado remissão clínica durante o tratamento padrão de tratamento "csDMARD Step-up". O desenho do estudo comparativo SPARTACUS nos permitirá avaliar a superioridade da nova abordagem para a prática atual.

2. Para delinear a janela de oportunidade para o tratamento intensivo de pSpA: um período de tempo transitório em que uma doença é mais suscetível ao tratamento.

   No estudo de prova de conceito CRESPA, todos os pacientes incluídos tiveram duração dos sintomas inferior a 12 semanas. Nesses pacientes, taxas de remissão clínica muito altas foram observadas quando os pacientes foram imediatamente tratados com um TNFi. Curiosamente, quando o tratamento com bDMARDs foi interrompido após atingir a remissão sustentada, 53% dos pacientes permaneceram em remissão livre de drogas no acompanhamento de longo prazo, fornecendo evidências preliminares para a hipótese da "janela de oportunidade": abordando efetivamente o pSpA (com bDMARDs ) em uma fase muito inicial da doença, a remissão sem drogas pode ser uma meta alcançável em um número significativo de pacientes. No entanto, o estudo CRESPA não permite generalizar os achados para pacientes pSpA com maior duração dos sintomas. Além disso, a extensão acima mencionada do estudo Ability-2 sugeriria que pacientes com duração de sintomas de vários anos teriam taxas de remissão mais baixas e precisariam de tratamento crônico e vitalício com DMARDs. O estudo SPARTACUS ainda focará no tratamento precoce da pSpA (duração dos sintomas <12 meses), mas a estratificação dos pacientes de acordo com a duração dos sintomas (<3 meses (idêntico ao estudo CRESPA) versus entre 3 e 12 meses) nos permitirá explorar o período de tempo exato em que uma janela de oportunidade é aplicável. O objetivo é demonstrar que a remissão sem drogas é um resultado viável quando uma estratégia de tratamento intensivo precoce é adotada e delinear a janela de oportunidade (em termos de duração dos sintomas) na qual tal estratégia de indução de remissão é bem-sucedida, levando a significativos benefícios econômicos da saúde.

3. Desvendar novos biomarcadores de resposta terapêutica usando tecnologia de célula única de ponta.

   No estudo CRESPA, observamos que, apesar de 53% dos pacientes conseguirem atingir a remissão sem drogas, uma proporção significativa teve recaída. Neste pequeno estudo de prova de conceito, não fomos capazes de detectar preditores significativos ou remissão ou recaída. Além disso, 18% dos pacientes não obtiveram remissão clínica sustentada, mas, mesmo assim, apresentaram melhora significativa dos sinais e sintomas; nesses pacientes, o tratamento de longo prazo foi necessário. Esses resultados indicam que a resposta clínica ao TNFi é heterogênea e ressalta a necessidade de biomarcadores que possam identificar na linha de base diferentes subconjuntos patogênicos associados à (falta de) resposta a um TNFi. A recente introdução de novos procedimentos, como biópsia sinovial guiada por ultrassom em nossa clínica de artrite precoce, permitiu o acesso a amostras sinoviais de praticamente todas as articulações periféricas (incl. pulsos e pequenas articulações dos dedos). Usando ferramentas inovadoras e imparciais desenvolvidas recentemente na área de análises de células únicas (sequenciamento de RNA e perfil epigenético), obteremos informações profundas sobre a heterogeneidade celular dessas amostras únicas de pacientes.

4. Determinar o impacto econômico e social do tratamento precoce e intensivo com bDMARD de pacientes com pSpA de início recente (em comparação com a estratégia Step-up de csDMARD atualmente reembolsada).

   Uma característica única do SPARTACUS é que o ensaio clínico e a descoberta de biomarcadores serão associados ao cálculo dos benefícios econômicos de saúde de tal abordagem. Nosso objetivo é determinar, a partir de uma perspectiva de saúde e social, o custo-utilidade de 2 anos, bem como um modelo baseado em custo-utilidade incremental ao longo da vida da estratégia inovadora em comparação com os cuidados habituais. Análises de incerteza serão realizadas e o impacto orçamentário para o sistema belga de saúde e seguridade social (incapacidade de trabalho) será calculado. Consistente com o aumento da demanda por transparência na modelagem econômica da saúde, pretendemos disponibilizar nosso modelo como um modelo de código semiaberto.

5. Aumentar a conscientização entre os médicos solicitantes (clínicos gerais, outras especialidades que podem avaliar pacientes com SpA inicial) e grupos de defesa do paciente sobre o valor do reconhecimento e tratamento precoces em reumatologia.

Ainda é um grande desafio diagnosticar pacientes em estágio inicial de sua doença. O atraso entre os sintomas e o diagnóstico na SpA ainda é de vários anos. Conforme discutido acima, foi demonstrado que em fases posteriores da doença, o efeito do tratamento (mesmo com bDMARDs) pode ser menos impressionante e a terapia crônica é necessária sem possibilidade de retirada do medicamento (levando a um alto ônus socioeconômico). A ampla configuração do SPARTACUS em institutos de saúde em Flandres facilitará muito a conscientização e a implementação direta de estratégias precoces de artrite entre os médicos. Por fim, os resultados do SPARTACUS fornecerão evidências que facilitarão as discussões com os pacientes sobre as opções de tratamento e garantirão expectativas realistas de tratamento e comportamento de saúde ideal em pacientes com pSpA inicial.