Spondyloartritt: Indusering av medikamentfri remisjon ved tidlig TNF-alfa-blokade (SPARTACUS)

SPARTACUS vil ha flere oppnåelige mål:

1. Å vise overlegenhet av tidlig behandling av pSpA-pasienter med bDMARDs sammenlignet med standardbehandling.

   I dagens praksis refunderes TNFi, de dominerende bDMARDs i SpA, kun ved et begrenset antall indikasjoner: de kan foreskrives for aksial sykdom (axSpA) og for den spesifikke pSpA-enheten, psoriasisartritt (PsA); Men selv i PsA refunderes de bare for langvarig, erosiv sykdom, når pasienter allerede har mislyktes (flere) csDMARD(er). Hos pasienter med pSpA uten psoriasis kan revmatologer kun foreskrive csDMARDs, fordi TNFi fortsatt er off-label til tross for den generelle gode effekten observert i flere proof-of-concept-studier, inkl. én fase 3-prøve (Ability-2). For denne undergruppen av pasienter er det udekkede behovet derfor fortsatt uakseptabelt høyt. Dessuten reflekterte pasientene inkludert i Ability-2 det nåværende opptrappingsbehandlingsparadigmet: pasienter hadde allerede langvarig sykdom (symptomvarighet på ca. 7 år) og hadde brukt (og mislyktes) konvensjonelle behandlingsalternativer før prøvestart (99 % tidligere bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID), 69 % tidligere bruk av csDMARD). I denne populasjonen ble det observert en statistisk signifikant forskjell mellom adalimumab og placebo, men de kliniske remisjonsratene forble på en eller annen måte skuffende med bare 33 % av pasientene som nådde det forhåndsdefinerte remisjonsresultatet etter 3 år med kontinuerlig bruk av adalimumab.

   Inntil nylig var ingen data tilgjengelig angående behandling av tidlig pSpA med bDMARDs. For å adressere dette kunnskapsgapet, designet vi en proof-of concept-studie for å utforske det terapeutiske potensialet til TNFi hos pasienter med pSpA med svært kort symptomvarighet, CRESPA-studien. I denne studien hadde alle pasienter en symptomvarighet på mindre enn 12 uker: de ble randomisert til å motta enten umiddelbar TNFi-behandling (golimumab) eller placebo. Oppsummert viste resultatene av denne studien at etter 24 ukers behandling kunne fullstendig klinisk remisjon oppnås hos 75 % av golimumab-behandlede pasienter mot bare 20 % hos pasienter behandlet med placebo (og dermed tilbakevise oppfatningen om at et stort flertall av pSpA pasienter vil gå i spontan klinisk remisjon). På grunn av det placebokontrollerte designet ga CRESPA-studien ingen data om prosentandelen av pasienter som ville ha oppnådd klinisk remisjon mens de var på standard-of-care "csDMARD Step-up"-behandling. Utformingen av SPARTACUS head-to-head-prøven vil tillate oss å evaluere overlegenheten til den nye tilnærmingen til dagens praksis.

2. For å avgrense mulighetsvinduet for intensiv behandling av pSpA: en forbigående tidsramme der en sykdom er mer mottakelig for behandling.

   I proof-of-concept CRESPA-studien hadde alle inkluderte pasienter en symptomvarighet på mindre enn 12 uker. Hos disse pasientene ble det observert svært høye kliniske remisjonsrater når pasientene umiddelbart ble behandlet med en TNFi. Interessant nok, da bDMARD-behandlingen ble avbrutt etter å ha oppnådd vedvarende remisjon, forble 53 % av pasientene i medikamentfri remisjon ved langtidsoppfølging, noe som ga foreløpige bevis for "mulighetersvinduet"-hypotesen: ved å effektivt takle pSpA (med bDMARDs) ) i en veldig tidlig fase av sykdommen, kan medikamentfri remisjon være et oppnåelig mål hos et betydelig antall pasienter. CRESPA-studien tillater imidlertid ikke å generalisere funnene til pSpA-pasienter med lengre symptomvarighet. Dessuten vil den ovennevnte utvidelsen av Ability-2-studien antyde at pasienter med en symptomvarighet på flere år vil ha lavere remisjonsrater og vil trenge kronisk, livslang bDMARD-behandling. SPARTACUS-studien vil fortsatt fokusere på tidlig behandling av pSpA (symptomvarighet <12 måneder), men stratifiseringen av pasienter i henhold til symptomvarighet (<3 måneder (identisk med CRESPA-studien) versus mellom 3 og 12 måneder) vil tillate oss å utforske den nøyaktige tidsrammen som et mulighetsvindu gjelder. Målet er å demonstrere at medikamentfri remisjon er et gjennomførbart resultat når en tidlig intensiv behandlingsstrategi tas i bruk, og å avgrense mulighetsvinduet (i form av symptomvarighet) der en slik remisjonsinduksjonsstrategi er vellykket, noe som fører til betydelig helseøkonomiske fordeler.

3. Å avdekke nye biomarkører for terapirespons ved å bruke banebrytende enkeltcelleteknologi.

   I CRESPA-studien observerte vi at til tross for at 53 % av pasientene var i stand til å oppnå medikamentfri remisjon, fikk en betydelig andel likevel tilbakefall. I denne lille proof-of-concept-studien var vi ikke i stand til å oppdage signifikante prediktorer eller remisjon eller tilbakefall. Dessuten oppnådde ikke 18 % av pasientene vedvarende klinisk remisjon, men opplevde likevel en betydelig forbedring av tegn og symptomer; hos disse pasientene var langtidsbehandling nødvendig. Disse resultatene indikerer at klinisk respons på TNFi er heterogen og understreker behovet for biomarkører som ved baseline kan identifisere forskjellige patogene undergrupper som er assosiert med (manglende) respons på en TNFi. Den nylige introduksjonen av nye prosedyrer som ultralydveiledet synovial biopsiprøvetaking i vår tidlige leddgiktklinikk har gitt tilgang til synovialprøver av praktisk talt alle perifere ledd (inkl. håndledd og små fingerledd). Ved å bruke innovative og objektive verktøy som nylig er utviklet innen enkeltcelleanalyser (RNA-sekvensering og epigenetisk profilering), vil vi få dyptgående innsikt i den cellulære heterogeniteten til disse unike pasientprøvene.

4. For å bestemme helseøkonomisk og samfunnsmessig innvirkning av tidlig, intensiv bDMARD-behandling av pasienter med nylig oppstått pSpA (sammenlignet med den for tiden refunderte csDMARD Step-up-strategien).

   Et unikt trekk ved SPARTACUS er at kliniske studier og biomarkørfunn vil bli koblet til beregning av de helseøkonomiske fordelene ved en slik tilnærming. Vi tar sikte på å bestemme fra et helsevesen og et samfunnsperspektiv, 2 års kostnadsnytte, samt en modellbasert livslang inkrementell kostnadsnytte av den innovative strategien sammenlignet med vanlig omsorg. Usikkerhetsanalyser vil bli utført og budsjettpåvirkning for det belgiske helsevesenet og trygdesystemet (arbeidshemning) vil bli beregnet. I samsvar med det økte kravet om åpenhet i helseøkonomisk modellering, tar vi sikte på å gjøre modellen vår tilgjengelig som en semi-open source-modell.

5. Å øke bevisstheten blant henvisende leger (allmennleger, andre spesialiteter som kan evaluere pasienter med tidlig SpA) og pasientgrupper om verdien av tidlig anerkjennelse og behandling innen revmatologi.

Det er fortsatt en stor utfordring å diagnostisere pasienter i et tidlig stadium av sykdommen. Forsinkelsen mellom symptomer og diagnose i SpA er fortsatt flere år. Som diskutert ovenfor, har det vist seg at i senere stadier av sykdommen kan behandlingseffekten (selv med bDMARDs) være mindre imponerende og kronisk terapi er nødvendig uten mulighet for medikamentabstinens (som fører til en høy sosioøkonomisk belastning). Det brede oppsettet av SPARTACUS på tvers av helseinstitutter i Flandern vil i stor grad lette bevisstheten og direkte implementeringen av tidlige leddgiktstrategier blant leger. Til slutt vil resultater fra SPARTACUS gi bevis som vil lette diskusjoner med pasienter om behandlingsvalg og sikre realistiske behandlingsforventninger og optimal helseatferd hos pasienter med tidlig pSpA.