Spondyloartrit: inducering av läkemedelsfri remission genom tidig TNF-alfa-blockad (SPARTACUS)

SPARTACUS kommer att ha flera uppnåeliga mål:

1. Att visa överlägsenhet av tidig behandling av pSpA-patienter med bDMARDs jämfört med standardvård.

   I nuvarande praxis ersätts TNFi, de dominerande bDMARDs i SpA, endast vid ett begränsat antal indikationer: de kan förskrivas för axialsjukdom (axSpA) och för den specifika pSpA-enheten, psoriasisartrit (PsA); Men även i PsA ersätts de endast för långvarig, erosiv sjukdom, när patienter redan har misslyckats med (flera) csDMARD(s). Hos patienter med pSpA utan psoriasis kan reumatologer endast förskriva csDMARDs, eftersom TNFi fortfarande är off-label trots den överlag goda effekt som observerats i flera proof-of-concept-studier, inkl. en fas 3-prövning (Ability-2). För denna undergrupp av patienter är det otillfredsställda behovet därför fortfarande oacceptabelt högt. Dessutom återspeglade patienterna som ingår i Ability-2 det nuvarande paradigmet för stegvis behandling: patienter hade redan långvarig sjukdom (symtomvaraktighet på ca. 7 år) och hade använt (och misslyckats) konventionella behandlingsalternativ innan försöket påbörjades (99 % tidigare användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), 69 % tidigare användning av csDMARD). I denna population observerades en statistiskt signifikant skillnad mellan adalimumab och placebo, men de kliniska remissionsfrekvenserna förblev på något sätt en besvikelse med endast 33 % av patienterna som nådde det fördefinierade remissionsresultatet efter 3 års kontinuerlig användning av adalimumab.

   Tills nyligen fanns inga data tillgängliga angående behandling av tidig pSpA med bDMARDs. För att komma till rätta med denna kunskapsklyfta designade vi en proof-of-concept-studie för att utforska den terapeutiska potentialen hos TNFi hos patienter med pSpA med mycket kort symptomvaraktighet, CRESPA-studien. I denna studie hade alla patienter en symtomvaraktighet på mindre än 12 veckor: de randomiserades till att få antingen omedelbar TNFi-behandling (golimumab) eller placebo. Sammanfattningsvis visade resultaten av denna studie att efter 24 veckors behandling kunde fullständig klinisk remission uppnås hos 75 % av golimumab-behandlade patienter jämfört med endast 20 % hos patienter behandlade med placebo (därmed motbevisar uppfattningen att en stor majoritet av pSpA patienter skulle gå i spontan klinisk remission). På grund av den placebokontrollerade designen gav CRESPA-studien inga data om andelen patienter som skulle ha uppnått klinisk remission under behandling med standardbehandling med "csDMARD Step-up". Utformningen av SPARTACUS head-to-head-studien kommer att tillåta oss att utvärdera överlägsenheten hos den nya metoden för nuvarande praxis.

2. Att avgränsa möjlighetsfönstret för intensiv behandling av pSpA: en övergående tidsram där en sjukdom är mer mottaglig för behandling.

   I proof-of-concept CRESPA-studien hade alla inkluderade patienter en symtomvaraktighet på mindre än 12 veckor. Hos dessa patienter observerades mycket höga kliniska remissionsfrekvenser när patienterna omedelbart behandlades med en TNFi. Intressant nog, när bDMARD-behandlingen avbröts efter att ha nått ihållande remission, förblev 53 % av patienterna i läkemedelsfri remission vid långtidsuppföljning, vilket ger preliminära bevis för "window of opportunity"-hypotesen: genom att effektivt tackla pSpA (med bDMARDs) ) i en mycket tidig fas av sjukdomen kan läkemedelsfri remission vara ett uppnåeligt mål hos ett betydande antal patienter. CRESPA-studien tillåter dock inte att generalisera resultaten till pSpA-patienter med längre symtomvaraktighet. Dessutom skulle den ovan nämnda förlängningen av Ability-2-studien tyda på att patienter med en symtomvaraktighet på flera år skulle ha lägre remissionsfrekvens och skulle behöva kronisk, livslång bDMARD-behandling. SPARTACUS-studien kommer fortfarande att fokusera på tidig behandling av pSpA (symtomvaraktighet <12 månader), men stratifieringen av patienter enligt symtomvaraktighet (<3 månader (identiskt med CRESPA-studien) kontra mellan 3 och 12 månader) kommer att tillåta oss att utforska den exakta tidsramen inom vilken ett möjlighetsfönster är tillämpligt. Målet är att visa att drogfri remission är ett genomförbart resultat när en tidig intensiv behandlingsstrategi antas och att avgränsa möjlighetsfönstret (i termer av symtomvaraktighet) där en sådan remission-induktionsstrategi är framgångsrik, vilket leder till betydande hälsoekonomiska fördelar.

3. Att reda ut nya biomarkörer för terapisvar med hjälp av banbrytande encellsteknik.

   I CRESPA-studien observerade vi att trots det faktum att 53 % av patienterna kunde uppnå läkemedelsfri remission, så fick en betydande andel ändå återfall. I denna lilla proof-of-concept-studie kunde vi inte upptäcka signifikanta prediktorer eller remission eller återfall. Dessutom uppnådde 18 % av patienterna inte varaktig klinisk remission, men upplevde ändå en signifikant förbättring av tecken och symtom; hos dessa patienter var långtidsbehandling nödvändig. Dessa resultat indikerar att det kliniska svaret på TNFi är heterogent och understryker behovet av biomarkörer som vid baslinjen kan identifiera olika patogena undergrupper som är associerade med (avsaknaden av) svar på en TNFi. Den senaste introduktionen av nya procedurer såsom ultraljudsvägledd synovial biopsiprovtagning i vår tidiga artritklinik har gjort det möjligt att komma åt synovialprover av praktiskt taget alla perifera leder (inkl. handleder och små fingerleder). Genom att använda innovativa och opartiska verktyg som nyligen utvecklats inom området för encellsanalyser (RNA-sekvensering och epigenetisk profilering), kommer vi att få djupgående insikter i den cellulära heterogeniteten hos dessa unika patientprover.

4. För att fastställa hälsoekonomiska och samhälleliga effekter av tidig, intensiv bDMARD-behandling av patienter med nyligen debuterad pSpA (jämfört med den för närvarande ersatta csDMARD Step-up-strategin).

   En unik egenskap hos SPARTACUS är att kliniska prövningar och upptäckt av biomarkörer kommer att kopplas till beräkningar av de hälsoekonomiska fördelarna med ett sådant tillvägagångssätt. Vi strävar efter att utifrån ett hälso- och sjukvårdsperspektiv bestämma 2 års kostnadsnytta, samt en modellbaserad livslång inkrementell kostnadsnytta av den innovativa strategin jämfört med vanlig vård. Osäkerhetsanalyser kommer att utföras och budgetpåverkan för det belgiska sjukvårds- och socialförsäkringssystemet (arbetshandikapp) kommer att beräknas. I enlighet med det ökade kravet på transparens i hälsoekonomisk modellering, strävar vi efter att göra vår modell tillgänglig som en semi-open source-modell.

5. Att öka medvetenheten bland remitterande läkare (allmänläkare, andra specialiteter som kan utvärdera patienter med tidig SpA) och patientgrupper om värdet av tidig erkännande och behandling inom reumatologi.

Det är fortfarande en stor utmaning att diagnostisera patienter i ett tidigt skede av sin sjukdom. Fördröjningen mellan symtom och diagnos i SpA är fortfarande flera år. Som diskuterats ovan har det visat sig att i senare stadier av sjukdomen kan behandlingseffekten (även med bDMARDs) vara mindre imponerande och kronisk terapi behövs utan möjlighet till drogabstinens (vilket leder till en hög socioekonomisk belastning). Den breda uppsättningen av SPARTACUS över hälsoinstitutioner i Flandern kommer i hög grad att underlätta medvetenheten och direkt implementering av tidiga artritstrategier bland läkare. Slutligen kommer resultat från SPARTACUS att ge bevis som kommer att underlätta diskussioner med patienter om behandlingsval och säkerställa realistiska behandlingsförväntningar och optimalt hälsobeteende hos patienter med tidig pSpA.