Spondyloarthritis: Induktion einer medikamentenfreien Remission durch frühe TNF-alpha-Blockade (SPARTACUS)

SPARTACUS wird mehrere erreichbare Ziele haben:

1. Nachweis der Überlegenheit einer frühzeitigen Behandlung von pSpA-Patienten mit bDMARDs im Vergleich zur Standardbehandlung.

   In der derzeitigen Praxis werden TNFi, die vorherrschenden bDMARDs bei SpA, nur in einer begrenzten Anzahl von Indikationen erstattet: Sie können für axiale Erkrankungen (axSpA) und für die spezifische pSpA-Entität Psoriasis-Arthritis (PsA) verschrieben werden; aber auch bei PsA werden sie nur für lang andauernde, erosive Erkrankungen erstattet, wenn Patienten bereits (mehrere) csDMARD(s) versagt haben. Bei Patienten mit pSpA ohne Psoriasis können Rheumatologen nur csDMARDs verschreiben, da TNFi trotz der insgesamt guten Wirksamkeit, die in mehreren Proof-of-Concept-Studien, inkl. eine Phase-3-Studie (Ability-2). Für diese Untergruppe von Patienten ist der ungedeckte Bedarf daher immer noch unannehmbar hoch. Darüber hinaus spiegelten die in Ability-2 eingeschlossenen Patienten das aktuelle Step-up-Behandlungsparadigma wider: Patienten hatten bereits eine lange bestehende Krankheit (Symptomdauer von ca. 7 Jahre) und hatten vor Studieneintritt konventionelle Behandlungsoptionen angewendet (und versagten) (99 % vorherige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), 69 % vorherige Anwendung von csDMARD). In dieser Population wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Adalimumab und Placebo beobachtet, aber die klinischen Remissionsraten blieben irgendwie enttäuschend, da nur 33 % der Patienten nach 3 Jahren kontinuierlicher Adalimumab-Anwendung das vordefinierte Remissionsergebnis erreichten.

   Bis vor kurzem lagen keine Daten zur Behandlung von pSpA im Frühstadium mit bDMARDs vor. Um diese Wissenslücke zu schließen, haben wir eine Proof-of-Concept-Studie entwickelt, um das therapeutische Potenzial von TNFi bei Patienten mit pSpA mit sehr kurzer Symptomdauer zu untersuchen, die CRESPA-Studie. In dieser Studie hatten alle Patienten eine Symptomdauer von weniger als 12 Wochen: Sie wurden randomisiert und erhielten entweder eine sofortige TNFi-Therapie (Golimumab) oder ein Placebo. Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse dieser Studie, dass nach 24-wöchiger Behandlung bei 75 % der mit Golimumab behandelten Patienten eine vollständige klinische Remission erreicht werden konnte, im Vergleich zu nur 20 % der mit Placebo behandelten Patienten (was die Annahme widerlegt, dass eine große Mehrheit der pSpA Patienten würden in spontane klinische Remission gehen). Aufgrund des placebokontrollierten Designs lieferte die CRESPA-Studie keine Daten zum Prozentsatz der Patienten, die unter der Standardbehandlung „csDMARD Step-up“ eine klinische Remission erreicht hätten. Das Design der SPARTACUS-Kopf-an-Kopf-Studie wird es uns ermöglichen, die Überlegenheit des neuen Ansatzes gegenüber der derzeitigen Praxis zu bewerten.

2. Um das Zeitfenster für eine intensive Behandlung von pSpA abzugrenzen: ein vorübergehender Zeitrahmen, in dem eine Krankheit für eine Behandlung anfälliger ist.

   In der Proof-of-Concept-Studie CRESPA hatten alle eingeschlossenen Patienten eine Symptomdauer von weniger als 12 Wochen. Bei diesen Patienten wurden sehr hohe klinische Remissionsraten beobachtet, wenn die Patienten sofort mit einem TNFi behandelt wurden. Interessanterweise blieben 53 % der Patienten bei Unterbrechung der bDMARD-Behandlung nach Erreichen einer anhaltenden Remission bei der Langzeitnachbeobachtung in arzneimittelfreier Remission, was einen vorläufigen Beweis für die „Window of Opportunity“-Hypothese liefert: durch wirksame Bekämpfung von pSpA (mit bDMARDs ) in einer sehr frühen Phase der Krankheit könnte eine medikamentenfreie Remission bei einer erheblichen Anzahl von Patienten ein erreichbares Ziel sein. Die CRESPA-Studie erlaubt jedoch keine Verallgemeinerung der Ergebnisse auf pSpA-Patienten mit längerer Symptomdauer. Darüber hinaus würde die oben erwähnte Erweiterung der Ability-2-Studie darauf hindeuten, dass Patienten mit einer Symptomdauer von mehreren Jahren niedrigere Remissionsraten aufweisen und eine chronische, lebenslange bDMARD-Behandlung benötigen würden. Die SPARTACUS-Studie wird sich weiterhin auf die frühe Behandlung von pSpA (Symptomdauer < 12 Monate) konzentrieren, aber die Stratifizierung der Patienten nach Symptomdauer (< 3 Monate (identisch mit der CRESPA-Studie) gegenüber zwischen 3 und 12 Monaten) wird uns dies ermöglichen Erkunden Sie den genauen Zeitrahmen, in dem ein Zeitfenster anwendbar ist. Ziel ist es, zu zeigen, dass eine drogenfreie Remission ein realisierbares Ergebnis ist, wenn eine frühe intensive Behandlungsstrategie angenommen wird, und das Zeitfenster (in Bezug auf die Symptomdauer) abzugrenzen, in dem eine solche Remissionsinduktionsstrategie erfolgreich ist und zu signifikanten Ergebnissen führt gesundheitsökonomische Vorteile.

3. Enträtseln neuer Biomarker des Therapieansprechens mithilfe modernster Einzelzelltechnologie.

   In der CRESPA-Studie beobachteten wir, dass trotz der Tatsache, dass 53 % der Patienten eine medikamentenfreie Remission erreichen konnten, ein erheblicher Anteil dennoch einen Rückfall erlitt. In dieser kleinen Proof-of-Concept-Studie konnten wir keine signifikanten Prädiktoren für eine Remission oder einen Rückfall erkennen. Außerdem erreichten 18 % der Patienten keine anhaltende klinische Remission, erlebten aber dennoch eine signifikante Verbesserung der Anzeichen und Symptome; bei diesen Patienten war eine Langzeitbehandlung erforderlich. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die klinische Reaktion auf TNFi heterogen ist, und unterstreichen die Notwendigkeit von Biomarkern, die zu Studienbeginn verschiedene pathogene Untergruppen identifizieren können, die mit der (fehlenden) Reaktion auf einen TNFi assoziiert sind. Die kürzliche Einführung neuer Verfahren wie der ultraschallgeführten Synovialbiopsie-Probenahme in unserer Klinik für frühe Arthritis hat es ermöglicht, auf Synovialproben von praktisch allen peripheren Gelenken (inkl. Handgelenke und kleine Fingergelenke). Durch den Einsatz innovativer und unvoreingenommener Werkzeuge, die kürzlich im Bereich der Einzelzellanalysen (RNA-Sequenzierung und epigenetische Profilerstellung) entwickelt wurden, werden wir tiefgreifende Einblicke in die zelluläre Heterogenität dieser einzigartigen Patientenproben erhalten.

4. Bestimmung der gesundheitsökonomischen und gesellschaftlichen Auswirkungen einer frühen, intensiven bDMARD-Behandlung von Patienten mit kürzlich aufgetretenem pSpA (im Vergleich zur derzeit erstatteten csDMARD Step-up-Strategie).

   Ein einzigartiges Merkmal von SPARTACUS ist, dass klinische Studien und die Entdeckung von Biomarkern mit der Berechnung des gesundheitsökonomischen Nutzens eines solchen Ansatzes gekoppelt werden. Unser Ziel ist es, aus gesundheitlicher und gesellschaftlicher Sicht den 2-Jahres-Kostennutzen sowie einen modellbasierten lebenslangen inkrementellen Kostennutzen der innovativen Strategie im Vergleich zur üblichen Versorgung zu bestimmen. Es werden Unsicherheitsanalysen durchgeführt und die Auswirkungen auf das Budget des belgischen Gesundheits- und Sozialversicherungssystems (Arbeitsunfähigkeit) berechnet. Im Einklang mit der zunehmenden Forderung nach Transparenz in der gesundheitsökonomischen Modellierung streben wir an, unser Modell als semi-Open-Source-Modell verfügbar zu machen.

5. Sensibilisierung von überweisenden Ärzten (Allgemeinmedizinern, anderen Fachrichtungen, die Patienten mit früher SpA beurteilen können) und Patientenvertretungen für den Wert der Früherkennung und Behandlung in der Rheumatologie.

Es ist immer noch eine große Herausforderung, Patienten in einem frühen Stadium ihrer Krankheit zu diagnostizieren. Die Verzögerung zwischen Symptomen und Diagnose bei SpA beträgt immer noch mehrere Jahre. Wie oben diskutiert, hat sich gezeigt, dass in späteren Krankheitsstadien der Behandlungseffekt (selbst mit bDMARDs) möglicherweise weniger beeindruckend ist und eine chronische Therapie ohne die Möglichkeit eines Medikamentenentzugs erforderlich ist (was zu einer hohen sozioökonomischen Belastung führt). Die breite Einrichtung von SPARTACUS in Gesundheitsinstituten in Flandern wird das Bewusstsein und die direkte Umsetzung von Strategien zur frühen Behandlung von Arthritis unter Ärzten erheblich erleichtern. Schließlich werden die Ergebnisse von SPARTACUS Beweise liefern, die Diskussionen mit Patienten über Behandlungsoptionen erleichtern und realistische Behandlungserwartungen und ein optimales Gesundheitsverhalten bei Patienten mit pSpA im Frühstadium sicherstellen.