Spondiloartrite: induzione della remissione senza farmaci mediante blocco precoce del TNF-alfa (SPARTACUS)

SPARTACUS avrà diversi obiettivi raggiungibili:

1. Mostrare la superiorità del trattamento precoce dei pazienti pSpA con bDMARD rispetto allo standard di cura.

   Nella pratica corrente, i TNFi, i bDMARD predominanti nella SpA, sono rimborsati solo in un numero ristretto di indicazioni: possono essere prescritti per la malattia assiale (axSpA) e per l'entità pSpA specifica, l'artrite psoriasica (PsA); tuttavia, anche nella PsA, vengono rimborsati solo per malattia erosiva di lunga data, quando i pazienti hanno già fallito (più) csDMARD(s). Nei pazienti con pSpA senza psoriasi, i reumatologi possono prescrivere solo csDMARD, perché i TNFi sono ancora off-label nonostante la buona efficacia complessiva osservata in diversi studi proof-of-concept, incl. uno studio di fase 3 (Ability-2). Per questo sottogruppo di pazienti, il bisogno insoddisfatto è quindi ancora inaccettabilmente alto. Inoltre, i pazienti inclusi in Ability-2 riflettevano l'attuale paradigma di trattamento step-up: i pazienti avevano già una malattia di lunga data (durata dei sintomi di ca. 7 anni) e aveva utilizzato (e fallito) le opzioni terapeutiche convenzionali prima dell'ingresso nello studio (99% precedente utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), 69% precedente utilizzo di csDMARD). In questa popolazione è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra adalimumab e placebo, ma i tassi di remissione clinica sono rimasti in qualche modo deludenti con solo il 33% dei pazienti che hanno raggiunto l'esito di remissione predefinito dopo 3 anni di uso continuo di adalimumab.

   Fino a poco tempo fa non erano disponibili dati sul trattamento della pSpA precoce con bDMARD. Per colmare questa lacuna di conoscenza, abbiamo progettato uno studio di prova per esplorare il potenziale terapeutico del TNFi in pazienti con pSpA con durata dei sintomi molto breve, lo studio CRESPA. In questo studio, tutti i pazienti avevano una durata dei sintomi inferiore a 12 settimane: sono stati randomizzati a ricevere una terapia TNFi immediata (golimumab) o placebo. In sintesi, i risultati di questo studio hanno dimostrato che dopo 24 settimane di trattamento, la remissione clinica completa potrebbe essere raggiunta nel 75% dei pazienti trattati con golimumab contro solo il 20% nei pazienti trattati con placebo (confutando così la percezione che una grande maggioranza di pSpA i pazienti andrebbero in remissione clinica spontanea). A causa del disegno controllato con placebo, lo studio CRESPA non ha fornito dati sulla percentuale di pazienti che avrebbero raggiunto la remissione clinica durante il trattamento standard di cura "csDMARD Step-up". Il disegno dello studio testa a testa SPARTACUS ci consentirà di valutare la superiorità del nuovo approccio rispetto alla pratica attuale.

2. Delineare la finestra di opportunità per il trattamento intensivo della pSpA: un lasso di tempo transitorio in cui una malattia è più suscettibile al trattamento.

   Nello studio CRESPA proof-of-concept, tutti i pazienti inclusi avevano una durata dei sintomi inferiore a 12 settimane. In questi pazienti sono stati osservati tassi di remissione clinica molto elevati quando i pazienti sono stati immediatamente trattati con un TNFi. È interessante notare che quando il trattamento con bDMARD è stato interrotto dopo aver raggiunto la remissione sostenuta, il 53% dei pazienti è rimasto in remissione senza farmaci al follow-up a lungo termine, fornendo prove preliminari per l'ipotesi della "finestra di opportunità": affrontando efficacemente la pSpA (con bDMARD ) in una fase molto precoce della malattia, la remissione senza farmaci potrebbe essere un obiettivo raggiungibile in un numero significativo di pazienti. Tuttavia, lo studio CRESPA non consente di generalizzare i risultati ai pazienti affetti da pSpA con una durata dei sintomi più lunga. Inoltre, la suddetta estensione dello studio Ability-2 suggerirebbe che i pazienti con una durata dei sintomi di più anni avrebbero tassi di remissione inferiori e avrebbero bisogno di un trattamento bDMARD cronico per tutta la vita. Lo studio SPARTACUS si concentrerà ancora sul trattamento precoce della pSpA (durata dei sintomi <12 mesi), ma la stratificazione dei pazienti in base alla durata dei sintomi (<3 mesi (identico allo studio CRESPA) versus tra 3 e 12 mesi) ci consentirà di esplorare l'intervallo di tempo esatto in cui è applicabile una finestra di opportunità. L'obiettivo è dimostrare che la remissione senza farmaci è un risultato fattibile quando viene adottata una strategia di trattamento intensivo precoce e delineare la finestra di opportunità (in termini di durata dei sintomi) in cui tale strategia di induzione della remissione ha successo, portando a significativi benefici economici sanitari.

3. Svelare nuovi biomarcatori della risposta terapeutica utilizzando una tecnologia unicellulare all'avanguardia.

   Nello studio CRESPA, abbiamo osservato che nonostante il fatto che il 53% dei pazienti fosse in grado di raggiungere la remissione senza farmaci, una percentuale significativa ha comunque avuto una ricaduta. In questo piccolo studio proof-of-concept, non siamo stati in grado di rilevare predittori significativi o remissioni o ricadute. Inoltre, il 18% dei pazienti non ha raggiunto una remissione clinica sostenuta, ma ha comunque sperimentato un significativo miglioramento dei segni e dei sintomi; in questi pazienti è stato necessario un trattamento a lungo termine. Questi risultati indicano che la risposta clinica al TNFi è eterogenea e sottolinea la necessità di biomarcatori in grado di identificare al basale diversi sottoinsiemi patogeni associati alla (mancanza di) risposta a un TNFi. La recente introduzione di nuove procedure come il campionamento della biopsia sinoviale ecoguidata nella nostra clinica per l'artrite precoce ha permesso di accedere a campioni sinoviali di praticamente tutte le articolazioni periferiche (incl. polsi e piccole articolazioni delle dita). Utilizzando strumenti innovativi e imparziali recentemente sviluppati nell'area delle analisi a singola cellula (sequenziamento dell'RNA e profilazione epigenetica), otterremo approfondimenti sull'eterogeneità cellulare di questi campioni di pazienti unici.

4. Determinare l'impatto sanitario, economico e sociale del trattamento bDMARD precoce e intensivo di pazienti con pSpA di recente insorgenza (rispetto alla strategia csDMARD Step-up attualmente rimborsata).

   Una caratteristica unica di SPARTACUS è che la sperimentazione clinica e la scoperta di biomarcatori saranno abbinate al calcolo dei benefici economico-sanitari di tale approccio. Miriamo a determinare da una prospettiva sanitaria e sociale, il costo-utilità di 2 anni, nonché un costo-utilità incrementale per tutta la vita basato su modello della strategia innovativa rispetto all'assistenza abituale. Verranno eseguite analisi dell'incertezza e verrà calcolato l'impatto sul bilancio per il sistema sanitario e previdenziale belga (disabilità lavorativa). Coerentemente con la maggiore richiesta di trasparenza nella modellazione economica sanitaria, miriamo a rendere il nostro modello disponibile come modello semi-open source.

5. Aumentare la consapevolezza tra i medici di riferimento (medici generici, altre specialità che possono valutare i pazienti con SpA precoce) e gruppi di difesa dei pazienti sul valore del riconoscimento precoce e del trattamento in reumatologia.

È ancora una grande sfida diagnosticare i pazienti in una fase iniziale della loro malattia. Il ritardo tra sintomi e diagnosi in SpA è ancora di diversi anni. Come discusso sopra, è stato dimostrato che nelle fasi successive della malattia, l'effetto del trattamento (anche con bDMARD) può essere meno impressionante e la terapia cronica è necessaria senza possibilità di sospensione del farmaco (che porta a un elevato carico socioeconomico). L'ampia struttura di SPARTACUS negli istituti sanitari delle Fiandre faciliterà notevolmente la consapevolezza e l'implementazione diretta delle strategie per l'artrite precoce tra i medici. Infine, i risultati di SPARTACUS forniranno prove che faciliteranno le discussioni con i pazienti sulle scelte terapeutiche e garantiranno aspettative terapeutiche realistiche e un comportamento sanitario ottimale nei pazienti con pSpA precoce.