Spondyloarthritis: Fremkaldelse af medicinfri remission ved tidlig TNF-alfa-blokade (SPARTACUS)

SPARTACUS vil have flere opnåelige mål:

1. At vise overlegenhed af tidlig behandling af pSpA-patienter med bDMARDs sammenlignet med standardbehandling.

   I den nuværende praksis refunderes TNFi, de dominerende bDMARDs i SpA, kun ved et begrænset antal indikationer: de kan ordineres til aksial sygdom (axSpA) og til den specifikke pSpA-entitet, psoriasisarthritis (PsA); selv i PsA bliver de dog kun refunderet for langvarig, erosiv sygdom, når patienter allerede har svigtet (flere) csDMARD(s). Hos patienter med pSpA uden psoriasis kan reumatologer kun ordinere csDMARDs, fordi TNFi stadig er off-label på trods af den overordnede gode effekt observeret i flere proof-of-concept undersøgelser, inkl. ét fase 3 forsøg (Ability-2). For denne undergruppe af patienter er det udækkede behov derfor stadig uacceptabelt højt. Desuden afspejlede patienterne inkluderet i Ability-2 det nuværende step-up behandlingsparadigme: patienter havde allerede langvarig sygdom (symptomvarighed på ca. 7 år) og havde brugt (og mislykkedes) konventionelle behandlingsmuligheder før forsøgsstart (99 % tidligere brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), 69 % tidligere brug af csDMARD). I denne population blev der observeret en statistisk signifikant forskel mellem adalimumab og placebo, men de kliniske remissionsrater forblev på en eller anden måde skuffende, idet kun 33 % af patienterne nåede det foruddefinerede remissionsresultat efter 3 års kontinuerlig brug af adalimumab.

   Indtil for nylig var der ingen tilgængelige data vedrørende behandling af tidlig pSpA med bDMARDs. For at løse dette vidensgab designet vi et proof-of-koncept-studie for at udforske det terapeutiske potentiale af TNFi hos patienter med pSpA med meget kort symptomvarighed, CRESPA-studiet. I denne undersøgelse havde alle patienter en symptomvarighed på mindre end 12 uger: de blev randomiseret til at modtage enten øjeblikkelig TNFi-behandling (golimumab) eller placebo. Sammenfattende viste resultaterne af dette forsøg, at der efter 24 ugers behandling kunne opnås fuldstændig klinisk remission hos 75 % af golimumab-behandlede patienter mod kun 20 % hos patienter behandlet med placebo (hvilket modbeviser opfattelsen af, at et stort flertal af pSpA patienter ville gå i spontan klinisk remission). På grund af det placebokontrollerede design gav CRESPA-studiet ingen data om procentdelen af ​​patienter, der ville have opnået klinisk remission, mens de var i behandling med standardbehandling med "csDMARD Step-up". Designet af SPARTACUS head-to-head forsøget vil give os mulighed for at evaluere overlegenheden af ​​den nye tilgang til nuværende praksis.

2. At afgrænse mulighedsvinduet for intensiv behandling af pSpA: en forbigående tidsramme, hvor en sygdom er mere modtagelig for behandling.

   I proof-of-concept CRESPA-studiet havde alle inkluderede patienter en symptomvarighed på mindre end 12 uger. Hos disse patienter blev der observeret meget høje kliniske remissionsrater, når patienter straks blev behandlet med en TNFi. Interessant nok, da bDMARD-behandlingen blev afbrudt efter at have nået vedvarende remission, forblev 53 % af patienterne i medicinfri remission ved langtidsopfølgning, hvilket gav foreløbige beviser for "window of opportunity"-hypotesen: ved effektivt at tackle pSpA (med bDMARDs) ) i en meget tidlig fase af sygdommen kan lægemiddelfri remission være et opnåeligt mål hos et betydeligt antal patienter. CRESPA-studiet tillader dog ikke at generalisere resultaterne til pSpA-patienter med længere symptomvarighed. Desuden ville den ovennævnte udvidelse af Ability-2-studiet tyde på, at patienter med en symptomvarighed på flere år ville have lavere remissionsrater og ville have behov for kronisk, livslang bDMARD-behandling. SPARTACUS-studiet vil stadig fokusere på tidlig behandling af pSpA (symptomvarighed <12 måneder), men stratificeringen af ​​patienter i henhold til symptomvarighed (<3 måneder (identisk med CRESPA-studiet) versus mellem 3 og 12 måneder) vil give os mulighed for at udforske den nøjagtige tidsramme, inden for hvilken et mulighedsvindue er relevant. Målet er at demonstrere, at medicinfri remission er et muligt resultat, når en tidlig intensiv behandlingsstrategi vedtages, og at afgrænse mulighedsvinduet (i form af symptomvarighed), hvor en sådan remission-induktionsstrategi er vellykket, hvilket fører til betydelige sundhedsøkonomiske fordele.

3. At optrevle nye biomarkører for terapirespons ved hjælp af banebrydende enkeltcelleteknologi.

   I CRESPA-studiet observerede vi, at på trods af at 53 % af patienterne var i stand til at opnå medicinfri remission, fik en betydelig del alligevel tilbagefald. I denne lille proof-of-concept undersøgelse var vi ikke i stand til at opdage signifikante forudsigelser eller remission eller tilbagefald. Desuden opnåede 18 % af patienterne ikke vedvarende klinisk remission, men oplevede ikke desto mindre en signifikant forbedring af tegn og symptomer; hos disse patienter var langtidsbehandling nødvendig. Disse resultater indikerer, at klinisk respons på TNFi er heterogen og understreger behovet for biomarkører, der ved baseline kan identificere forskellige patogene undergrupper, der er forbundet med (manglen på) respons på en TNFi. Den nylige introduktion af nye procedurer såsom ultralydsstyret synovial biopsiprøvetagning i vores tidlige arthritisklinik har givet adgang til synovialprøver af stort set alle perifere led (inkl. håndled og små fingerled). Ved at bruge innovative og objektive værktøjer, der for nylig er udviklet inden for enkeltcelleanalyser (RNA-sekventering og epigenetisk profilering), vil vi opnå dybtgående indsigt i den cellulære heterogenitet af disse unikke patientprøver.

4. At bestemme sundhedsøkonomisk og samfundsmæssig effekt af tidlig, intensiv bDMARD-behandling af patienter med nyligt debuterende pSpA (sammenlignet med den aktuelt refunderede csDMARD Step-up-strategi).

   Et unikt træk ved SPARTACUS er, at kliniske forsøg og biomarkøropdagelse vil blive koblet til beregning af de sundhedsøkonomiske fordele ved en sådan tilgang. Vi sigter mod at bestemme ud fra et sundheds- og et samfundsmæssigt perspektiv, de 2 års omkostningsnytte, samt en modelbaseret livslang inkrementel omkostningsnytte for den innovative strategi sammenlignet med sædvanlig pleje. Usikkerhedsanalyser vil blive udført, og budgetpåvirkningen for det belgiske sundheds- og socialsikringssystem (arbejdshandicap) vil blive beregnet. I overensstemmelse med det øgede krav om gennemsigtighed i sundhedsøkonomisk modellering, sigter vi mod at gøre vores model tilgængelig som en semi-open source-model.

5. At øge bevidstheden blandt henvisende læger (alment praktiserende læger, andre specialer, der kan evaluere patienter med tidlig SpA) og patient-advocacy-grupper om værdien af ​​tidlig anerkendelse og behandling i reumatologi.

Det er stadig en stor udfordring at diagnosticere patienter i et tidligt stadium af deres sygdom. Forsinkelsen mellem symptomer og diagnose i SpA er stadig flere år. Som diskuteret ovenfor har det vist sig, at i senere stadier af sygdommen kan behandlingseffekten (selv med bDMARDs) være mindre imponerende, og der er behov for kronisk terapi uden mulighed for medicinabstinenser (som fører til en høj socioøkonomisk byrde). Det brede set-up af SPARTACUS på tværs af sundhedsinstitutter i Flandern vil i høj grad lette bevidstheden om og direkte implementering af tidlige gigtstrategier blandt læger. Endelig vil resultater fra SPARTACUS give evidens, der vil lette diskussioner med patienter om behandlingsvalg og sikre realistiske behandlingsforventninger og optimal sundhedsadfærd hos patienter med tidlig pSpA.