Spondyloarthritis: Gyógyszermentes remisszió indukálása korai TNF-alfa blokáddal (SPARTACUS)

A SPARTACUS-nak számos elérhető célja lesz:

1. A bDMARD-ban szenvedő pSpA betegek korai kezelésének jobb bemutatása a standard ellátáshoz képest.

   A jelenlegi gyakorlatban a TNFi-t, az SpA-ban domináns bDMARD-t csak korlátozott számú javallat esetén térítik meg: axiális betegség (axSpA) és a specifikus pSpA-entitás, az arthritis psoriatica (PsA) esetén írhatók fel; azonban még a PsA-ban is csak a régóta fennálló, erozív betegség esetén térítenek, ha a betegek már (több) csDMARD-t hibáztak. A pSpA-ban szenvedő, pikkelysömör nélküli betegeknél a reumatológusok csak csDMARD-ot írhatnak fel, mivel a TNFi még mindig nem megfelelő, annak ellenére, hogy számos proof-of-concept vizsgálatban általánosságban jó hatékonyságot figyeltek meg, pl. egy fázis 3 próba (Ability-2). Ezért a betegek ezen alcsoportja esetében a kielégítetlen szükséglet még mindig elfogadhatatlanul magas. Ezenkívül az Ability-2-be bevont betegek a jelenlegi fokozatos kezelési paradigmát tükrözték: a betegek már régóta szenvedtek betegségben (a tünetek időtartama kb. 7 éve), és hagyományos kezelési lehetőségeket használt (és sikertelen volt) a vizsgálatba való belépés előtt (99% nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID), 69% csDMARD használat előtt). Ebben a populációban statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg az adalimumab és a placebo között, de a klinikai remisszió aránya némileg kiábrándító maradt: a betegek mindössze 33%-a érte el az előre meghatározott remissziót 3 év folyamatos adalimumab-használat után.

   Egészen a közelmúltig nem álltak rendelkezésre adatok a korai pSpA bDMARD-okkal történő kezeléséről. Ennek az ismerethiánynak a felszámolására egy proof-of concept tanulmányt terveztünk a TNFi terápiás potenciáljának feltárására nagyon rövid tünettartamú pSpA-ban szenvedő betegeknél, a CRESPA-próbát. Ebben a vizsgálatban minden betegnél 12 hétnél rövidebb volt a tünetek időtartama: véletlenszerűen besorolták őket arra, hogy azonnali TNFi-terápiát (golimumab) vagy placebót kapjanak. Összefoglalva, ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy 24 hetes kezelés után a golimumabbal kezelt betegek 75%-ánál teljes klinikai remisszió érhető el, szemben a placebóval kezelt betegek 20%-ával (ezáltal megcáfolva azt az elképzelést, hogy a pSpA nagy többsége a betegek spontán klinikai remisszióba mennének). A placebo-kontrollos tervezés miatt a CRESPA-vizsgálat nem szolgáltatott semmilyen adatot azon betegek százalékos arányáról, akik klinikai remissziót értek volna el a standard ellátási "csDMARD Step-up" kezelés során. A SPARTACUS fej-fej próbatételének kialakítása lehetővé teszi számunkra, hogy értékeljük az új megközelítés jobbságát a jelenlegi gyakorlattal szemben.

2. A pSpA intenzív kezelésének lehetőségeinek felvázolása: egy átmeneti időkeret, amelyben egy betegség érzékenyebb a kezelésre.

   A proof-of-concept CRESPA vizsgálatban az összes bevont betegnél a tünetek 12 hétnél rövidebb ideig tartottak. Ezeknél a betegeknél nagyon magas klinikai remissziós arányt figyeltek meg, amikor a betegeket azonnal kezelték TNFi-vel. Érdekes módon, amikor a bDMARD-kezelést megszakították a tartós remisszió elérése után, a betegek 53%-a gyógyszermentes remisszióban maradt a hosszú távú követés során, ami előzetes bizonyítékot szolgáltatott a „lehetőség ablaka” hipotézishez: a pSpA hatékony kezelésével (bDMARD-okkal). ) a betegség nagyon korai szakaszában a gyógyszermentes remisszió jelentős számú betegnél elérhető cél lehet. A CRESPA-vizsgálat azonban nem teszi lehetővé az eredmények általánosítását a hosszabb tünetekkel járó pSpA-betegekre. Ezenkívül az Ability-2 vizsgálat fent említett kiterjesztése azt sugallja, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a tünetek több évig tartanak, alacsonyabb a remissziós arányuk, és krónikus, élethosszig tartó bDMARD-kezelésre lenne szükségük. A SPARTACUS-vizsgálat továbbra is a pSpA korai kezelésére fog összpontosítani (a tünetek időtartama <12 hónap), de a betegek csoportosítása a tünetek időtartama szerint (<3 hónap (a CRESPA-vizsgálattal azonos) versus 3-12 hónap) lehetővé teszi számunkra, hogy vizsgálja meg a pontos időkeretet, amelyen belül a lehetőségek időszaka alkalmazható. A cél annak bizonyítása, hogy a gyógyszermentes remisszió megvalósítható eredmény, ha korai intenzív kezelési stratégiát alkalmaznak, és felvázolni azt a lehetőséget (a tünetek időtartamát tekintve), amikor az ilyen remisszió-indukciós stratégia sikeres, és jelentős eredményekhez vezet. egészségügyi gazdasági előnyök.

3. A terápiás válasz új biomarkereinek feltárása a legmodernebb egysejtes technológia segítségével.

   A CRESPA vizsgálat során megfigyeltük, hogy annak ellenére, hogy a betegek 53%-a tudott gyógyszermentes remissziót elérni, jelentős részük mégis visszaesett. Ebben a kis elméleti bizonyítási vizsgálatban nem tudtunk jelentős előrejelzőket, remissziót vagy relapszusokat kimutatni. Ezenkívül a betegek 18%-a nem ért el tartós klinikai remissziót, de a jelek és tünetek jelentős javulását tapasztalták; ezeknél a betegeknél hosszú távú kezelésre volt szükség. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a TNFi-re adott klinikai válasz heterogén, és rámutat arra, hogy olyan biomarkerekre van szükség, amelyek a kiinduláskor azonosítani tudják a TNFi-re adott válasz (hiányával) kapcsolatos különböző patogén alcsoportokat. Az olyan új eljárások közelmúltbeli bevezetése, mint az ultrahanggal vezérelt szinoviális biopsziás mintavétel korai ízületi gyulladásos klinikánkon, lehetővé tette gyakorlatilag az összes perifériás ízület (beleértve a csukló és kisujjízületek). Az egysejt-elemzések (RNS-szekvenálás és epigenetikai profilalkotás) területén a közelmúltban kifejlesztett innovatív és elfogulatlan eszközök használatával mélyreható betekintést nyerhetünk ezen egyedi betegminták sejtes heterogenitásába.

4. A közelmúltban jelentkező pSpA-ban szenvedő betegek korai, intenzív bDMARD-kezelésének egészségügyi-gazdasági és társadalmi hatásainak meghatározása (a jelenleg támogatott csDMARD Step-up stratégiához képest).

   A SPARTACUS egyedülálló tulajdonsága, hogy a klinikai vizsgálatok és a biomarkerek felfedezése egy ilyen megközelítés egészségügyi-gazdasági előnyeinek kiszámításához kapcsolódik. Célunk, hogy egészségügyi és társadalmi szempontból meghatározzuk az innovatív stratégia 2 éves költséghasznosságát, valamint modell alapú, egész életen át tartó növekvő költséghasznát a szokásos ellátáshoz képest. Bizonytalansági elemzéseket végeznek, és kiszámítják a belga egészségügyi és társadalombiztosítási (munkaképességi fogyatékosság) rendszer költségvetési hatását. Összhangban az egészség-gazdasági modellezés átláthatóságának fokozott igényével, célunk, hogy modellünket félig nyílt forráskódú modellként tegyük elérhetővé.

5. A beutaló orvosok (háziorvosok, más szakterületek, amelyek értékelhetik a korai SpA-ban szenvedő betegeket) és a betegvédő csoportok figyelmét a korai felismerés és kezelés értékére a reumatológiában.

Továbbra is nagy kihívást jelent a betegek betegségének korai szakaszában történő diagnosztizálása. A tünetek és a diagnózis között az SpA-ban még mindig több év telik el. Amint fentebb tárgyaltuk, kimutatták, hogy a betegség későbbi szakaszaiban a kezelési hatás (még a bDMARD-ok esetén is) kevésbé lenyűgöző lehet, és krónikus terápiára van szükség a gyógyszerelvonás lehetősége nélkül (ami magas társadalmi-gazdasági terhekhez vezet). A SPARTACUS széles körű felépítése a flandriai egészségügyi intézmények között nagyban megkönnyíti az orvosok körében a korai ízületi gyulladás stratégiáinak tudatosítását és közvetlen végrehajtását. Végül a SPARTACUS eredményei olyan bizonyítékot szolgáltatnak, amely megkönnyíti a betegekkel folytatott megbeszéléseket a kezelési lehetőségekről, és biztosítja a reális kezelési elvárásokat és az optimális egészségmagatartást a korai pSpA-ban szenvedő betegeknél.