Спондилоартрит: индуцирование безмедикаментозной ремиссии с помощью ранней блокады ФНО-альфа (SPARTACUS)

СПАРТАК будет иметь несколько достижимых целей:

1. Показать превосходство раннего лечения пациентов с пСпА с bDMARD по сравнению со стандартным лечением.

   В современной практике TNFi, преобладающие bDMARD при СпА, возмещаются только по ограниченному числу показаний: они могут назначаться при аксиальном заболевании (аксСпА) и при специфической форме пСпА, псориатическом артрите (ПсА); однако даже при ПсА они возмещаются только в случае давнего эрозивного заболевания, когда пациенты уже не прошли (несколько) csDMARD(s). У пациентов с пСпА без псориаза ревматологи могут назначать только csDMARD, поскольку TNFi все еще не по назначению, несмотря на общую хорошую эффективность, наблюдавшуюся в нескольких исследованиях, подтверждающих концепцию, в т.ч. одно испытание фазы 3 (Способность-2). Таким образом, для этой подгруппы пациентов неудовлетворенная потребность остается неприемлемо высокой. Более того, пациенты, включенные в «Способность-2», отражали текущую парадигму пошагового лечения: у пациентов уже было давнее заболевание (длительность симптомов ок. 7 лет) и использовали (и потерпели неудачу) традиционные варианты лечения до включения в испытание (99% ранее использовали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), 69% ранее использовали csDMARD). В этой популяции наблюдалась статистически значимая разница между адалимумабом и плацебо, но показатели клинической ремиссии оставались несколько разочаровывающими: только 33% пациентов достигли предопределенного исхода ремиссии после 3 лет непрерывного применения адалимумаба.

   До недавнего времени не было данных о лечении раннего пСпА с помощью bDMARD. Чтобы восполнить этот пробел в знаниях, мы разработали экспериментальное исследование для изучения терапевтического потенциала TNFi у пациентов с pSpA с очень короткой продолжительностью симптомов, CRESPA-исследование. В этом исследовании все пациенты имели продолжительность симптомов менее 12 недель: они были рандомизированы для получения либо немедленной терапии TNFi (голимумаб), либо плацебо. Таким образом, результаты этого исследования продемонстрировали, что после 24 недель лечения полная клиническая ремиссия может быть достигнута у 75% пациентов, получавших голимумаб, по сравнению только с 20% у пациентов, получавших плацебо (таким образом опровергая представление о том, что подавляющее большинство пСпА у пациентов наступит спонтанная клиническая ремиссия). Из-за плацебо-контролируемого дизайна исследование CRESPA не предоставило никаких данных о проценте пациентов, у которых была бы достигнута клиническая ремиссия во время стандартного лечения csDMARD Step-up. Дизайн очного испытания SPARTACUS позволит нам оценить превосходство нового подхода над существующей практикой.

2. Очертить окно возможностей для интенсивного лечения пСпА: переходный период времени, в течение которого заболевание более восприимчиво к лечению.

   В испытании CRESPA для подтверждения концепции у всех включенных пациентов продолжительность симптомов составляла менее 12 недель. У этих пациентов наблюдались очень высокие показатели клинической ремиссии при немедленном лечении TNFi. Интересно, что когда лечение bDMARD было прервано после достижения устойчивой ремиссии, 53% пациентов оставались в безмедикаментозной ремиссии при длительном наблюдении, что является предварительным доказательством гипотезы «окна возможностей»: эффективная борьба с pSpA (с помощью bDMARDs ) в очень ранней фазе заболевания безмедикаментозная ремиссия может быть достижимой целью у значительного числа пациентов. Тем не менее, исследование CRESPA не позволяет обобщить результаты для пациентов с пСпА с более длительной продолжительностью симптомов. Более того, вышеупомянутое расширение исследования Ability-2 предполагает, что у пациентов с продолжительностью симптомов в несколько лет будет более низкая частота ремиссии, и им потребуется хроническое пожизненное лечение bDMARD. Исследование SPARTACUS по-прежнему будет сосредоточено на раннем лечении пСпА (длительность симптомов <12 месяцев), но стратификация пациентов в зависимости от продолжительности симптомов (<3 месяцев (идентично исследованию CRESPA) по сравнению с периодом от 3 до 12 месяцев) позволит нам изучить точные временные рамки, в которых применимо окно возможностей. Цель состоит в том, чтобы продемонстрировать, что безмедикаментозная ремиссия является возможным результатом при выборе стратегии раннего интенсивного лечения, и определить окно возможностей (с точки зрения продолжительности симптомов), в котором такая стратегия индукции ремиссии успешна, что приводит к значительным экономические выгоды для здоровья.

3. Раскрыть новые биомаркеры ответа на терапию с использованием передовой технологии отдельных клеток.

   В исследовании CRESPA мы наблюдали, что, несмотря на то, что 53% пациентов смогли достичь безмедикаментозной ремиссии, у значительной части, тем не менее, возник рецидив. В этом небольшом исследовании, подтверждающем концепцию, мы не смогли обнаружить значимых предикторов, ремиссии или рецидива. Кроме того, 18% пациентов не достигли устойчивой клинической ремиссии, но, тем не менее, испытали значительное улучшение признаков и симптомов; у этих пациентов было необходимо длительное лечение. Эти результаты показывают, что клинический ответ на TNFi является гетерогенным, и подчеркивают потребность в биомаркерах, которые могут идентифицировать на исходном уровне различные патогенные субпопуляции, связанные с (отсутствием) ответа на TNFi. Недавнее внедрение новых процедур, таких как биопсия синовиальной оболочки под ультразвуковым контролем в нашей клинике раннего артрита, позволило получить синовиальные образцы практически всех периферических суставов (в т.ч. запястья и суставы мелких пальцев). Используя инновационные и беспристрастные инструменты, недавно разработанные в области анализа отдельных клеток (секвенирование РНК и эпигенетическое профилирование), мы получим глубокое понимание клеточной гетерогенности этих уникальных образцов пациентов.

4. Определить экономические и социальные последствия раннего интенсивного лечения bDMARD у пациентов с недавно развившимся pSpA (по сравнению с компенсируемой в настоящее время стратегией Step-up csDMARD).

   Уникальной особенностью SPARTACUS является то, что клинические испытания и открытие биомаркеров будут связаны с расчетом экономических преимуществ такого подхода для здоровья. Мы стремимся определить с точки зрения здравоохранения и общества экономическую полезность за 2 года, а также основанную на модели возрастающую пожизненную рентабельность инновационной стратегии по сравнению с обычным уходом. Будет проведен анализ неопределенностей и рассчитано влияние на бюджет системы здравоохранения и социального обеспечения Бельгии (трудоспособность). В соответствии с растущим призывом к прозрачности экономического моделирования в сфере здравоохранения мы стремимся сделать нашу модель доступной как модель с полуоткрытым исходным кодом.

5. Повысить осведомленность направляющих врачей (врачей общей практики, других специалистов, которые могут обследовать пациентов с ранним СпА) и групп защиты интересов пациентов о ценности раннего выявления и лечения в ревматологии.

По-прежнему большой проблемой является диагностика пациентов на ранней стадии их заболевания. Задержка между симптомами и диагнозом при СпА составляет еще несколько лет. Как обсуждалось выше, было показано, что на более поздних стадиях заболевания эффект лечения (даже с помощью bDMARD) может быть менее впечатляющим, и необходима постоянная терапия без возможности отмены препарата (что приводит к высокому социально-экономическому бремени). Широкое развертывание SPARTACUS в медицинских учреждениях Фландрии значительно облегчит осведомленность и прямое внедрение стратегий раннего артрита среди врачей. Наконец, результаты SPARTACUS предоставят доказательства, которые облегчат обсуждение с пациентами вариантов лечения и обеспечат реалистичные ожидания от лечения и оптимальное поведение в отношении здоровья у пациентов с ранним ПСпА.