Spondylartriitti: lääkkeettömän remission indusoiminen varhaisella TNF-alfa-salpauksella (SPARTACUS)

SPARTACuksella on useita saavutettavissa olevia tavoitteita:

1. Osoittaakseen pSpA-potilaiden varhaisen hoidon paremmuuden bDMARD:illa verrattuna tavanomaiseen hoitoon.

   Nykykäytännössä TNFi, SpA:ssa vallitsevat bDMARDit, korvataan vain rajoitetussa määrässä käyttöaiheita: niitä voidaan määrätä aksiaaliseen sairauteen (axSpA) ja tiettyyn pSpA-kokonaisuuteen, nivelpsoriaasiin (PsA); kuitenkin, jopa PsA:ssa niitä korvataan vain pitkäaikaisesta erosiivisesta sairaudesta, kun potilaat ovat jo epäonnistuneet (useita) csDMARDeja. Potilaille, joilla on pSpA ilman psoriaasia, reumatologit voivat määrätä vain csDMARD-lääkkeitä, koska TNFi:t ovat edelleen off-label huolimatta yleisestä hyvästä tehokkuudesta, joka on havaittu useissa proof-of-concept-tutkimuksissa, mm. yksi vaiheen 3 koe (Ability-2). Tämän potilaiden alaryhmän tyydyttämätön tarve on siis edelleen liian korkea. Lisäksi Ability-2:een sisällytetyt potilaat heijastivat nykyistä tehostetun hoidon paradigmaa: potilailla oli jo pitkäaikainen sairaus (oireiden kesto n. 7 vuotta) ja oli käyttänyt (ja epäonnistunut) tavanomaisia ​​hoitovaihtoehtoja ennen tutkimukseen tuloa (99 % ennen steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttöä, 69 % ennen csDMARDin käyttöä). Tässä populaatiossa havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero adalimumabin ja lumelääkkeen välillä, mutta kliiniset remissioasteet olivat jotenkin pettymys, sillä vain 33 % potilaista saavutti ennalta määritellyn remissiotuloksen kolmen vuoden jatkuvan adalimumabin käytön jälkeen.

   Viime aikoihin asti ei ollut saatavilla tietoja varhaisen pSpA:n hoidosta bDMARD:illa. Tämän tietovajeen korjaamiseksi suunnittelimme CRESPA-tutkimuksen, jossa tutkimme TNFi:n terapeuttista potentiaalia potilailla, joilla on pSpA erittäin lyhyt oireiden kesto. Tässä tutkimuksessa kaikilla potilailla oireiden kesto oli alle 12 viikkoa: heidät satunnaistettiin saamaan joko välitöntä TNFi-hoitoa (golimumabi) tai lumelääkettä. Yhteenvetona tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että 24 viikon hoidon jälkeen täydellinen kliininen remissio voitiin saavuttaa 75 %:lla golimumabilla hoidetuista potilaista verrattuna vain 20 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista (täten kumotaan käsitys, että suuri enemmistö pSpA:sta potilaat menevät spontaanisti kliiniseen remissioon). Plasebokontrolloidun suunnittelun vuoksi CRESPA-tutkimus ei antanut mitään tietoja potilaiden prosenttiosuudesta, jotka olisivat saavuttaneet kliinisen remission, kun he olisivat saaneet tavanomaista "csDMARD Step-up" -hoitoa. SPARTACUS head-to-head -kokeen suunnittelu antaa meille mahdollisuuden arvioida uuden lähestymistavan paremmuus nykyiseen käytäntöön nähden.

2. Rajatakseen mahdollisuuksien ikkunaa pSpA:n intensiiviselle hoidolle: ohimenevä aikakehys, jolloin sairaus on alttiimpi hoidolle.

   Concept-of-concept CRESPA-tutkimuksessa kaikilla mukana olevilla potilailla oireiden kesto oli alle 12 viikkoa. Näillä potilailla havaittiin erittäin korkeita kliinisiä remissioasteita, kun potilaita hoidettiin välittömästi TNFi:llä. Mielenkiintoista on, että kun bDMARD-hoito keskeytettiin jatkuvan remission saavuttamisen jälkeen, 53 % potilaista pysyi lääkkeettömässä remissiossa pitkäaikaisessa seurannassa, mikä tarjosi alustavan näytön "mahdollisuuksien ikkunan" hypoteesille: torjumalla tehokkaasti pSpA:ta (bDMARD-lääkkeiden kanssa ) taudin hyvin varhaisessa vaiheessa lääkkeetön remissio saattaa olla saavutettavissa oleva tavoite merkittävällä määrällä potilaita. CRESPA-kokeessa ei kuitenkaan ole mahdollista yleistää löydöksiä pSpA-potilaille, joilla on pidempi oireiden kesto. Lisäksi edellä mainittu Ability-2-tutkimuksen laajennus viittaa siihen, että potilailla, joiden oireet kestävät useita vuosia, remissiot olisivat alhaisemmat ja he tarvitsisivat kroonista, elinikäistä bDMARD-hoitoa. SPARTACUS-tutkimuksessa keskitytään edelleen pSpA:n varhaiseen hoitoon (oireiden kesto <12 kuukautta), mutta potilaiden jakaminen oireiden keston mukaan (<3 kuukautta (identtinen CRESPA-tutkimuksen kanssa) vs. 3–12 kuukautta) mahdollistaa tutkia tarkkaa aikaväliä, jolloin mahdollisuutta voidaan soveltaa. Tavoitteena on osoittaa, että lääkkeetön remissio on toteuttamiskelpoinen tulos, kun otetaan käyttöön varhainen intensiivinen hoitostrategia, ja rajata mahdollisuus (oireiden keston suhteen), jossa tällainen remission induktiostrategia on onnistunut, mikä johtaa merkittäviin terveydelliset taloudelliset hyödyt.

3. Selvittää uusia terapiavasteen biomarkkereita käyttämällä huippuluokan yksisoluteknologiaa.

   CRESPA-tutkimuksessa havaitsimme, että huolimatta siitä, että 53 % potilaista onnistui saavuttamaan lääkkeettömän remission, merkittävä osa kuitenkin uusiutui. Tässä pienessä konseptitutkimuksessa emme pystyneet havaitsemaan merkittäviä ennustajia tai remissiota tai uusiutumista. Myöskään 18 % potilaista ei saavuttanut jatkuvaa kliinistä remissiota, mutta koki siitä huolimatta merkeissä ja oireissa merkittävän paranemisen; näillä potilailla oli tarpeen pitkäkestoinen hoito. Nämä tulokset osoittavat, että kliininen vaste TNFi:lle on heterogeeninen ja korostaa tarvetta biomarkkereille, jotka voivat tunnistaa lähtötasolla erilaisia ​​patogeenisiä alaryhmiä, jotka liittyvät TNFi:n vasteeseen (puutteeseen). Äskettäin otetut uudet menettelyt, kuten ultraääniohjattu synoviaalibiopsianäytteenotto varhaisessa niveltulehdusklinikallamme, ovat mahdollistaneet pääsyn nivelnäytteisiin käytännössä kaikista perifeerisistä nivelistä (sis. ranteet ja pienet sormen nivelet). Käyttämällä innovatiivisia ja puolueettomia työkaluja, jotka on äskettäin kehitetty yksisoluanalyysien (RNA-sekvensointi ja epigeneettinen profilointi) alalla, saamme syvällisiä näkemyksiä näiden ainutlaatuisten potilasnäytteiden solujen heterogeenisyydestä.

4. Selvittää varhaisen, intensiivisen bDMARD-hoidon terveydelliset, taloudelliset ja yhteiskunnalliset vaikutukset potilailla, joilla on äskettäin alkanut pSpA (verrattuna tällä hetkellä korvattavaan csDMARD Step-up -strategiaan).

   SPARTACUSin ainutlaatuinen piirre on, että kliiniset kokeet ja biomarkkerien löytäminen yhdistetään tällaisen lähestymistavan terveys-taloudellisten hyötyjen laskemiseen. Tavoitteenamme on määrittää terveydenhuollon ja yhteiskunnan näkökulmasta innovatiivisen strategian 2 vuoden kustannushyötysuhde sekä mallipohjainen elinikäinen lisäkustannushyötysuhde tavalliseen hoitoon verrattuna. Tehdään epävarmuusanalyysit ja lasketaan budjettivaikutus Belgian terveydenhuolto- ja sosiaaliturvajärjestelmään (työkyvyttömyys). Terveystaloudellisen mallinnuksen lisääntyneen läpinäkyvyyden vaatimuksen mukaisesti pyrimme tuomaan mallimme saataville puoliavoimen lähdekoodin mallina.

5. Lisätään lähetettävien lääkäreiden (yleislääkärit, muut erikoisalat, jotka voivat arvioida varhaisen SpA:n potilaita) ja potilaiden edunvalvontaryhmien tietoisuutta varhaisen tunnistamisen ja hoidon arvosta reumatologiassa.

Potilaiden diagnosoiminen taudin varhaisessa vaiheessa on edelleen suuri haaste. Viive oireiden ja diagnoosin välillä SpA:ssa on edelleen useita vuosia. Kuten edellä on käsitelty, on osoitettu, että taudin myöhemmissä vaiheissa hoitovaikutus (jopa bDMARD-lääkkeillä) voi olla vähemmän vaikuttava ja tarvitaan kroonista hoitoa ilman mahdollisuutta lääkkeen vieroitusta (joka johtaa korkeaan sosioekonomiseen taakkaan). Laaja SPARTACUS-järjestelmä Flanderin terveysinstituuteissa helpottaa suuresti lääkäreiden tietoisuutta varhaisen niveltulehduksen strategioista ja niiden suoraa täytäntöönpanoa. Lopuksi SPARTACUS-tulokset tarjoavat todisteita, jotka helpottavat keskustelua potilaiden kanssa hoitovalinnoista ja varmistavat realistiset hoito-odotukset ja optimaalisen terveyskäyttäytymisen potilailla, joilla on varhainen pSpA.