Zapalenie stawów kręgosłupa: wywoływanie remisji bez leków przez wczesną blokadę TNF-alfa (SPARTACUS)

SPARTACUS będzie miał kilka osiągalnych celów:

1. Wykazanie wyższości wczesnego leczenia pacjentów z pSpA za pomocą bDMARDs w porównaniu ze standardowym leczeniem.

   W obecnej praktyce TNFi, dominujące bDMARDs w SpA, są refundowane tylko w ograniczonej liczbie wskazań: mogą być przepisywane na chorobę osiową (axSpA) i na specyficzną jednostkę pSpA, łuszczycowe zapalenie stawów (PsA); jednak nawet w ŁZS są one refundowane tylko w przypadku długotrwałej choroby erozyjnej, gdy u pacjentów już nie powiodło się (wielokrotne) csDMARD(-y). U pacjentów z pSpA bez łuszczycy reumatolodzy mogą przepisywać jedynie csDMARDs, ponieważ TNF są nadal poza wskazaniami, pomimo ogólnej dobrej skuteczności obserwowanej w kilku badaniach potwierdzających słuszność koncepcji, m.in. jedna próba fazy 3 (Umiejętność-2). W przypadku tej podgrupy pacjentów niezaspokojone potrzeby są zatem nadal niedopuszczalnie wysokie. Co więcej, pacjenci włączeni do Ability-2 odzwierciedlali obecny paradygmat leczenia stopniowego: pacjenci mieli już długotrwałą chorobę (czas trwania objawów ok. 7 lat) i stosowali (i nie powiodło się) konwencjonalne opcje leczenia przed włączeniem do badania (99% wcześniejsze stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), 69% wcześniejsze stosowanie csDMARD). W tej populacji zaobserwowano statystycznie istotną różnicę między adalimumabem a placebo, ale wskaźniki remisji klinicznej pozostały w pewnym stopniu rozczarowujące, ponieważ tylko 33% pacjentów osiągnęło wcześniej określony wynik remisji po 3 latach ciągłego stosowania adalimumabu.

   Do niedawna nie były dostępne żadne dane dotyczące leczenia wczesnego pSpA za pomocą bDMARDs. Aby wypełnić tę lukę w wiedzy, opracowaliśmy badanie typu „proof-of-concept” w celu zbadania potencjału terapeutycznego TNF u pacjentów z pSpA z bardzo krótkim czasem trwania objawów, badanie CRESPA. W tym badaniu wszyscy pacjenci mieli objawy trwające krócej niż 12 tygodni: zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej natychmiastową terapię TNF (golimumab) lub placebo. Podsumowując, wyniki tego badania wykazały, że po 24 tygodniach leczenia całkowitą remisję kliniczną można było uzyskać u 75% pacjentów leczonych golimumabem w porównaniu z zaledwie 20% pacjentów otrzymujących placebo (obalając w ten sposób pogląd, że znaczna większość pSpA pacjentów doszłoby do spontanicznej remisji klinicznej). Ze względu na projekt kontrolowany placebo, badanie CRESPA nie dostarczyło żadnych danych na temat odsetka pacjentów, którzy osiągnęliby remisję kliniczną podczas standardowego leczenia „csDMARD Step-up”. Projekt bezpośredniej próby SPARTACUS pozwoli nam ocenić wyższość nowego podejścia do obecnej praktyki.

2. Określenie okna możliwości intensywnego leczenia pSpA: przejściowy przedział czasowy, w którym choroba jest bardziej podatna na leczenie.

   W badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji CRESPA wszyscy włączeni pacjenci mieli objawy trwające krócej niż 12 tygodni. U tych pacjentów obserwowano bardzo wysokie wskaźniki remisji klinicznej, gdy pacjenci byli natychmiast leczeni TNF. Co ciekawe, gdy leczenie bDMARD zostało przerwane po osiągnięciu trwałej remisji, 53% pacjentów pozostawało w remisji bez leków w długoterminowej obserwacji, dostarczając wstępnych dowodów na hipotezę „okna możliwości”: poprzez skuteczne zwalczanie pSpA (za pomocą bDMARDs ) w bardzo wczesnej fazie choroby remisja wolna od leków może być celem osiągalnym u znacznej liczby pacjentów. Jednak badanie CRESPA nie pozwala na uogólnienie wyników na pacjentów z pSpA z dłuższym czasem trwania objawów. Ponadto wspomniane rozszerzenie badania Ability-2 sugerowałoby, że pacjenci z objawami trwającymi wiele lat mieliby niższe wskaźniki remisji i potrzebowaliby przewlekłego, trwającego całe życie leczenia bDMARD. Badanie SPARTACUS nadal będzie koncentrować się na wczesnym leczeniu pSpA (czas trwania objawów <12 miesięcy), ale stratyfikacja pacjentów według czasu trwania objawów (<3 miesiące (identycznie jak w badaniu CRESPA) w porównaniu z okresem od 3 do 12 miesięcy) pozwoli nam zbadać dokładne ramy czasowe, w których ma zastosowanie okno możliwości. Celem jest wykazanie, że remisja bez leków jest możliwym wynikiem, gdy przyjęto strategię wczesnego intensywnego leczenia, oraz nakreślenie okna możliwości (pod względem czasu trwania objawów), w którym taka strategia indukcji remisji jest skuteczna, prowadząc do znacznych zdrowotne korzyści ekonomiczne.

3. Odkrywanie nowych biomarkerów odpowiedzi na terapię przy użyciu najnowocześniejszej technologii pojedynczych komórek.

   W badaniu CRESPA zaobserwowaliśmy, że pomimo faktu, że 53% pacjentów było w stanie osiągnąć remisję bez leków, znaczny odsetek mimo to nawrócił. W tym małym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji nie byliśmy w stanie wykryć znaczących predyktorów ani remisji lub nawrotu. Również 18% pacjentów nie osiągnęło trwałej remisji klinicznej, ale mimo to doświadczyło znacznej poprawy objawów przedmiotowych i podmiotowych; u tych pacjentów konieczne było długotrwałe leczenie. Wyniki te wskazują, że odpowiedź kliniczna na TNF jest niejednorodna i podkreśla potrzebę biomarkerów, które mogą identyfikować na początku różne podgrupy patogenów, które są związane z (brakiem) odpowiedzi na TNF. Niedawne wprowadzenie nowych procedur, takich jak biopsja błony maziowej pod kontrolą USG w naszej klinice wczesnego zapalenia stawów, umożliwiło dostęp do próbek błony maziowej praktycznie wszystkich stawów obwodowych (w tym stawów biodrowych). nadgarstki i małe stawy palców). Korzystając z innowacyjnych i bezstronnych narzędzi opracowanych niedawno w obszarze analiz pojedynczych komórek (sekwencjonowanie RNA i profilowanie epigenetyczne), uzyskamy głęboki wgląd w heterogeniczność komórkową tych unikalnych próbek pacjentów.

4. Określenie wpływu zdrowotnego, ekonomicznego i społecznego wczesnego, intensywnego leczenia bDMARD pacjentów z pSpA o niedawnym początku (w porównaniu z obecnie refundowaną strategią csDMARD Step-up).

   Wyjątkową cechą projektu SPARTACUS jest to, że badania kliniczne i odkrycie biomarkerów zostaną połączone z obliczeniem korzyści zdrowotnych i ekonomicznych takiego podejścia. Naszym celem jest określenie z punktu widzenia opieki zdrowotnej i społeczeństwa, 2-letniej użyteczności kosztowej, a także opartej na modelu, przyrostowej użyteczności kosztowej przez całe życie innowacyjnej strategii w porównaniu ze zwykłą opieką. Przeprowadzone zostaną analizy niepewności i obliczony zostanie wpływ na budżet belgijskiego systemu opieki zdrowotnej i ubezpieczeń społecznych (niezdolność do pracy). Zgodnie z rosnącym zapotrzebowaniem na przejrzystość w modelowaniu ekonomicznym zdrowia, naszym celem jest udostępnienie naszego modelu jako modelu częściowo otwartego.

5. Zwiększenie świadomości wśród lekarzy kierujących (lekarzy ogólnych, innych specjalności, którzy mogą oceniać pacjentów z wczesną postacią SpA) oraz grup rzeczników pacjentów na temat wartości wczesnego rozpoznania i leczenia w reumatologii.

Nadal dużym wyzwaniem jest diagnozowanie pacjentów we wczesnym stadium choroby. Opóźnienie między wystąpieniem objawów a rozpoznaniem SpA wynosi jeszcze kilka lat. Jak omówiono powyżej, wykazano, że w późniejszych stadiach choroby efekt leczenia (nawet bDMARDs) może być mniej imponujący i konieczna jest terapia przewlekła bez możliwości odstawienia leku (prowadząca do dużego obciążenia społeczno-ekonomicznego). Szeroka struktura SPARTACUS w instytutach zdrowia we Flandrii znacznie ułatwi uświadomienie i bezpośrednie wdrożenie strategii wczesnego zapalenia stawów wśród lekarzy. Wreszcie, wyniki projektu SPARTACUS dostarczą dowodów, które ułatwią dyskusje z pacjentami na temat wyboru leczenia i zapewnią realistyczne oczekiwania dotyczące leczenia oraz optymalne zachowania zdrowotne u pacjentów z wczesnym pSpA.