Étude pharmacogénétique du naproxène (projet 1, objectif 2)

Cette étude pharmacogénétique testera l'hypothèse selon laquelle l'hérédité d'un variant M1L du gène CYP2C9, qui a été découvert pour la première fois chez les autochtones Yup'ik de l'Alaska, entraîne une perte complète de la fonction de l'activité catalytique dépendante du CYP-2C9.

Les participants à l'étude seront sélectionnés parmi une population transversale de > 750 hommes et femmes Yup'ik, ≥ 18 ans, pour lesquels le génotype CYP2C9 a déjà été déterminé dans le cadre d'une étude de découverte de SNP, et qui ont consenti à être contactés pour de futures recherches . Il y aura 15 participants dans chacun des deux groupes génotypés ((1) Met1/Met1 et (2) Met1/Leu1 ou Leu1/Leu1), pour un total de 30 participants. Les deux groupes seront appariés pour le sexe des participants ; la proportion déterminée par la composition du groupe porteur Leu1 le moins fréquent. Les enquêteurs tenteront de recruter une tranche d'âge similaire dans chaque groupe génotypé et la gamme la plus large possible. Le recrutement aura lieu dans l'une des 10 communautés du delta Yukon-Kuskokwim qui ont participé à notre étude originale de découverte de SNP.

Les participants seront invités à jeûner pendant la nuit avant l'étude et seront autorisés à manger à volonté 2 heures après la prise de naproxène. Un échantillon de sang veineux à jeun de 13 ml sera prélevé sur chaque participant pour l'isolement de l'ADN et du plasma. L'urine ponctuelle sera prélevée sur chaque participant en tant que contrôle analytique le matin du prélèvement sanguin. Vers 9 h, chaque participant recevra une dose unique de 220 mg de naproxène, par voie orale, avec un verre d'eau. La production totale d'urine au cours des prochaines 24 heures sera collectée par le participant et renvoyée à la clinique le lendemain. Le volume d'urine sera mesuré et enregistré et deux aliquotes de 5 mL seront congelés à -80 °C et stockés pour des analyses d'analyse de médicament et de métabolite inchangés.

Les concentrations totales (conjuguées et non conjuguées) de 6-O-desméthyl naproxène et de naproxène inchangé dans l'urine seront mesurées par LC-MS/MS. Un rapport du total 6-O-desméthyl naproxène/naproxène (M/P) excrété dans l'urine sur 24 heures sera calculé. Le 6-O-desméthyl naproxène est formé sélectivement par le CYP2C9.

La comparaison par paires des rapports M/P moyens, en supposant une variance inégale, sera évaluée à l'aide d'un test t pour déterminer s'il existe des différences significatives d'activité pour les porteurs de la variante Leu 1. La taille de l'échantillon fournit une puissance de 80 % pour détecter une différence, à un niveau de signification de 0,05.