Naproxen farmakogenetisk undersøgelse (projekt 1, mål 2)

Denne farmakogenetiske undersøgelse vil teste hypotesen om, at nedarvning af en M1L-variant i CYP2C9-genet, som først blev opdaget i Yup'ik Alaska indfødte, forårsager fuldstændigt tab af funktion i CYP-2C9-afhængig katalytisk aktivitet.

Studiedeltagere vil blive udvalgt fra en tværsnitspopulation på >750 Yup'ik-mænd og -kvinder, ≥18 år, for hvem CYP2C9-genotype allerede er blevet bestemt som en del af et SNP-opdagelsesstudie, og som har givet samtykke til at blive kontaktet til fremtidig forskning . Der vil være 15 deltagere i hver af to genotypede grupper ((1) Met1/Met1 og (2) Met1/Leu1 eller Leu1/Leu1), for i alt 30 deltagere. De to grupper vil blive matchet for deltagernes køn; andelen bestemt af sammensætningen af ​​den mindst hyppige Leu1-bærergruppe. Efterforskerne vil forsøge at rekruttere en lignende aldersgruppe i hver genotypede gruppe og det bredest mulige område. Rekruttering vil finde sted i et af 10 samfund i Yukon-Kuskokwim-deltaet, der deltog i vores oprindelige SNP-opdagelsesundersøgelse.

Deltagerne vil blive bedt om at faste natten over før undersøgelsen og vil få lov til at spise ad libitum 2 timer efter, at naproxen er taget. En fastende 13 ml venøs blodprøve vil blive indsamlet fra hver deltager til isolering af DNA og plasma. Punkturin vil blive opsamlet fra hver deltager som en analytisk kontrol morgenen for blodudtagningen. 9 om morgenen vil hver deltager få en enkelt dosis på 220 mg Naproxen gennem munden med et glas vand. Den samlede urinproduktion i løbet af de næste 24 timer vil blive indsamlet af deltageren og returneret til klinikken næste dag. Urinvolumenet vil blive målt og registreret, og to 5 mL aliquoter vil blive frosset ved -80°C og opbevaret til uændrede lægemiddel- og metabolitanalyseanalyser.

Total (konjugeret og ukonjugeret) 6-O-Desmethyl naproxen og uændret naproxen koncentrationer i urin vil blive målt ved LC-MS/MS. Et forhold mellem det samlede 6-O-desmethylnaproxen/naproxen (M/P) udskilt i urinen i løbet af 24 timer vil blive beregnet. 6-O-desmethylnaproxen dannes selektivt af CYP2C9.

Parvis sammenligning af de gennemsnitlige M/P-forhold, forudsat ulige varians, vil blive evalueret ved hjælp af en t-test for at bestemme, om der er signifikante forskelle i aktivitet for bærere af Leu 1-varianten. Prøvestørrelsen giver 80 % kraft til at detektere en forskel ved et signifikansniveau på 0,05.