Naproxen farmakogenetisk studie (projekt 1, mål 2)

Denna farmakogenetikstudie kommer att testa hypotesen att nedärvning av en M1L-variant i CYP2C9-genen, som först upptäcktes hos Yup'ik Alaska Native människor, orsakar fullständig funktionsförlust i CYP-2C9-beroende katalytisk aktivitet.

Studiedeltagare kommer att väljas från en tvärsnittspopulation på >750 Yup'ik-män och kvinnor, ≥18 år, för vilka CYP2C9-genotypen redan har fastställts som en del av en SNP-upptäcktsstudie och som samtyckte till att bli kontaktad för framtida forskning . Det kommer att finnas 15 deltagare i var och en av två genotypade grupper ((1) Met1/Met1 och (2) Met1/Leu1 eller Leu1/Leu1), för totalt 30 deltagare. De två grupperna kommer att matchas för deltagarnas kön; andelen som bestäms av sammansättningen av den minst frekventa Leu1-bärargruppen. Utredarna kommer att försöka rekrytera ett liknande åldersintervall i varje genotypad grupp och så bredast möjligt. Rekrytering kommer att ske i ett av 10 samhällen i Yukon-Kuskokwimdeltat som deltog i vår ursprungliga SNP-upptäcktsstudie.

Deltagarna kommer att uppmanas att fasta över natten före studien och kommer att få äta ad libitum 2 timmar efter att naproxen tagits. Ett fastande 13 ml venöst blodprov kommer att samlas in från varje deltagare för isolering av DNA och plasma. Punkturin kommer att samlas in från varje deltagare som en analytisk kontroll morgonen för blodtagningen. Cirka kl. 9 kommer varje deltagare att få en engångsdos på 220 mg Naproxen, genom munnen, med ett glas vatten. Den totala urinproduktionen under de kommande 24 timmarna kommer att samlas in av deltagaren och returneras till kliniken nästa dag. Urinvolymen kommer att mätas och registreras och två 5 mL alikvoter kommer att frysas vid -80°C och lagras för oförändrade läkemedels- och metabolitanalyser.

Totala (konjugerad och okonjugerad) 6-O-Desmetylnaproxen och oförändrade naproxenkoncentrationer i urin kommer att mätas med LC-MS/MS. Ett förhållande av den totala mängden 6-O-desmetylnaproxen/naproxen (M/P) som utsöndras i urin under 24 timmar kommer att beräknas. 6-O-desmetylnaproxen bildas selektivt av CYP2C9.

Parvis jämförelse av de genomsnittliga M/P-förhållandena, under antagande av ojämn varians, kommer att utvärderas med användning av ett t-test för att fastställa om det finns signifikanta skillnader i aktivitet för bärare av Leu 1-varianten. Sampelstorleken ger 80 % kraft för att upptäcka en skillnad, vid en signifikansnivå på 0,05.