Badanie farmakogenetyczne naproksenu (Projekt 1, Cel 2)

To badanie farmakogenetyczne przetestuje hipotezę, że dziedziczenie wariantu M1L w genie CYP2C9, który został po raz pierwszy odkryty u rdzennych mieszkańców Alaski Yup'ik, powoduje całkowitą utratę funkcji w aktywności katalitycznej zależnej od CYP-2C9.

Uczestnicy badania zostaną wybrani z przekrojowej populacji >750 mężczyzn i kobiet Yup'ik w wieku ≥18 lat, dla których genotyp CYP2C9 został już określony w ramach badania odkrywczego SNP i którzy wyrazili zgodę na kontakt w celu przyszłych badań . Będzie 15 uczestników w każdej z dwóch genotypowanych grup ((1) Met1/Met1 i (2) Met1/Leu1 lub Leu1/Leu1), w sumie 30 uczestników. Obie grupy zostaną dopasowane pod względem płci uczestników; proporcja określona przez skład najrzadziej występującej grupy nośników Leu1. Badacze będą próbowali rekrutować podobny przedział wiekowy w każdej grupie z genotypami i jak najszerszy zakres. Rekrutacja odbędzie się w jednej z 10 społeczności w delcie Yukon-Kuskokwim, które brały udział w naszym oryginalnym badaniu odkrywania SNP.

Uczestnicy zostaną poproszeni o poszczenie przez noc przed badaniem i będą mogli jeść ad libitum 2 godziny po zażyciu naproksenu. Od każdego uczestnika zostanie pobrana na czczo próbka krwi żylnej o objętości 13 ml w celu izolacji DNA i osocza. Punktowy mocz zostanie pobrany od każdego uczestnika jako kontrola analityczna rano w dniu pobrania krwi. Około godziny 9 rano każdy uczestnik otrzyma doustnie pojedynczą dawkę 220 mg naproksenu ze szklanką wody. Całkowita ilość wydalanego moczu w ciągu następnych 24 godzin zostanie zebrana przez uczestnika i zwrócona do kliniki następnego dnia. Objętość moczu zostanie zmierzona i zarejestrowana, a dwie porcje po 5 ml zostaną zamrożone w temperaturze -80°C i przechowywane do analiz niezmienionego leku i analizy metabolitów.

Stężenia całkowitego (sprzężonego i nieskoniugowanego) 6-O-desmetylonaproksenu i niezmienionego naproksenu w moczu będą mierzone metodą LC-MS/MS. Zostanie obliczony stosunek całkowitego 6-O-desmetylonaproksenu/naproksenu (M/P) wydalanego z moczem w ciągu 24 godzin. 6-O-desmetylonaproksen jest tworzony selektywnie przez CYP2C9.

Porównanie parami średnich stosunków M/P, przy założeniu nierównej wariancji, zostanie ocenione przy użyciu testu t w celu określenia, czy istnieją znaczące różnice w aktywności dla nosicieli wariantu Leu 1. Wielkość próby zapewnia 80% mocy do wykrycia różnicy, na poziomie istotności 0,05.