Studio di farmacogenetica sul naprossene (Progetto 1, Obiettivo 2)

Questo studio di farmacogenetica metterà alla prova l'ipotesi che l'ereditarietà di una variante M1L nel gene CYP2C9, scoperto per la prima volta nei nativi Yup'ik dell'Alaska, causi la completa perdita di funzione nell'attività catalitica dipendente dal CYP-2C9.

I partecipanti allo studio saranno selezionati da una popolazione trasversale di >750 uomini e donne Yup'ik, ≥18 anni, per i quali il genotipo CYP2C9 è già stato determinato come parte di uno studio di scoperta SNP e che hanno acconsentito a essere contattati per ricerche future . Ci saranno 15 partecipanti in ciascuno dei due gruppi genotipizzati ((1) Met1/Met1 e (2) Met1/Leu1 o Leu1/Leu1), per un totale di 30 partecipanti. I due gruppi saranno abbinati per sesso dei partecipanti; la proporzione determinata dalla composizione del gruppo di vettori Leu1 meno frequenti. Gli investigatori tenteranno di reclutare una fascia di età simile in ciascun gruppo genotipizzato e la gamma più ampia possibile. Il reclutamento avverrà in una delle 10 comunità nel delta dello Yukon-Kuskokwim che hanno partecipato al nostro studio di scoperta SNP originale.

Ai partecipanti verrà chiesto di digiunare durante la notte prima dello studio e sarà consentito mangiare ad libitum 2 ore dopo l'assunzione di naprossene. Un campione di sangue venoso da 13 ml a digiuno verrà prelevato da ciascun partecipante per l'isolamento del DNA e del plasma. L'urina spot verrà raccolta da ciascun partecipante come controllo analitico la mattina del prelievo di sangue. Verso le 9:00, a ciascun partecipante verrà somministrata una singola dose da 220 mg di Naproxen, per via orale, con un bicchiere d'acqua. La produzione totale di urina nelle successive 24 ore verrà raccolta dal partecipante e restituita alla clinica il giorno successivo. Il volume delle urine sarà misurato e registrato e due aliquote da 5 mL saranno congelate a -80°C e conservate per l'analisi del farmaco immodificato e dei metaboliti.

Le concentrazioni di 6-O-desmetil naprossene totale (coniugato e non coniugato) e di naprossene immodificato nelle urine saranno misurate mediante LC-MS/MS. Verrà calcolato un rapporto del totale 6-O-desmetil naprossene/naprossene (M/P) escreto nelle urine nelle 24 ore. Il 6-O-desmetil naprossene è formato selettivamente dal CYP2C9.

Il confronto a coppie dei rapporti M/P medi, assumendo una varianza disuguale, sarà valutato utilizzando un t-test per determinare se ci sono differenze significative nell'attività per i portatori della variante Leu 1. La dimensione del campione fornisce l'80% di potenza per rilevare una differenza, a un livello di significatività di 0,05.