Naproxen farmakogenetikai vizsgálat (1. projekt, 2. cél)

Ez a farmakogenetikai tanulmány azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy a CYP2C9 gén M1L-változatának öröklődése, amelyet először Yup'ik alaszkai bennszülötteknél fedeztek fel, teljes funkcióvesztést okoz a CYP-2C9-függő katalitikus aktivitásban.

A vizsgálatban résztvevőket egy >750 Yup'ik férfiból és nőből álló keresztmetszeti populációból választják ki, 18 év felettiek, akiknél a CYP2C9 genotípust már meghatározták egy SNP-felfedezési tanulmány részeként, és akik hozzájárultak ahhoz, hogy a jövőbeni kutatások érdekében felvegyék velük a kapcsolatot. . Mindkét genotípusú csoportban (1) Met1/Met1 és (2) Met1/Leu1 vagy Leu1/Leu1 15 résztvevő lesz, összesen 30 résztvevő. A két csoport a résztvevők neme szerint lesz párosítva; a legkevésbé gyakori Leu1 hordozó csoport összetétele által meghatározott arány. A kutatók megkísérlik majd minden genotípusú csoportban hasonló korosztályt toborozni, és a lehető legszélesebb körben. A toborzás a Yukon-Kuskokwim-delta 10 közösségének egyikében fog megtörténni, amely részt vett az eredeti SNP-felfedezési tanulmányunkban.

A résztvevőket arra kérik, hogy egy éjszakán át koplaljanak a vizsgálat előtt, és a naproxen bevétele után 2 órával ad libitum étkezhetnek. Minden résztvevőtől éhomi 13 ml-es vénás vérmintát vesznek a DNS és a plazma izolálására. A vérvétel reggelén analitikai kontrollként minden résztvevőtől spontán vizeletet gyűjtenek. Körülbelül 9 órakor minden résztvevő egyetlen 220 mg-os Naproxen adagot kap szájon át, egy pohár vízzel. A következő 24 óra teljes vizeletmennyiségét a résztvevő összegyűjti, és másnap visszaküldi a klinikára. A vizelet térfogatát megmérik és rögzítik, és két 5 ml-es alikvot részt lefagyasztanak -80 °C-on, és tárolják változatlan gyógyszer- és metabolitelemzés céljából.

A vizeletben a teljes (konjugált és nem konjugált) 6-O-dezmetil-naproxen és a változatlan naproxen koncentrációt LC-MS/MS-sel mérjük. A 24 óra alatt a vizelettel kiválasztott összes 6-O-dezmetil-naproxen/naproxen (M/P) arányát kiszámítjuk. A 6-O-dezmetil-naproxént szelektíven a CYP2C9 hozza létre.

Az átlagos M/P arányok páronkénti összehasonlítását, egyenlőtlen varianciát feltételezve, t-próbával értékeljük ki annak meghatározására, hogy vannak-e szignifikáns különbségek a Leu 1 variáns hordozóinak aktivitásában. A minta mérete 80%-os teljesítményt biztosít a különbség kimutatására, 0,05 szignifikanciaszinten.