Фармакогенетическое исследование напроксена (проект 1, цель 2)

Это фармакогенетическое исследование проверит гипотезу о том, что наследование варианта M1L в гене CYP2C9, который был впервые обнаружен у коренных жителей Аляски юпик, вызывает полную потерю функции каталитической активности, зависящей от CYP-2C9.

Участники исследования будут выбраны из перекрестного населения, состоящего из >750 мужчин и женщин юпик, ≥18 лет, для которых генотип CYP2C9 уже был определен в рамках исследования открытия SNP, и которые дали согласие на то, чтобы с ними связались для будущих исследований. . Будет 15 участников в каждой из двух генотипированных групп ((1) Met1/Met1 и (2) Met1/Leu1 или Leu1/Leu1), всего 30 участников. Две группы будут совпадать по полу участников; пропорция определяется составом наименее часто встречающейся группы носителей Leu1. Исследователи попытаются набрать аналогичный возрастной диапазон в каждой генотипированной группе и как можно более широкий диапазон. Набор будет происходить в одном из 10 сообществ в дельте Юкон-Кускоквим, которые участвовали в нашем первоначальном исследовании обнаружения SNP.

Участникам будет предложено голодать в течение ночи перед исследованием, и им будет разрешено есть вволю через 2 часа после приема напроксена. У каждого участника будет взят образец венозной крови объемом 13 мл натощак для выделения ДНК и плазмы. У каждого участника будет собрана моча в качестве аналитического контроля утром в день забора крови. Примерно в 9 часов утра каждому участнику будет дана разовая доза напроксена 220 мг перорально со стаканом воды. Общий диурез в течение следующих 24 часов будет собран участником и возвращен в клинику на следующий день. Объем мочи будет измерен и зарегистрирован, а две аликвоты по 5 мл будут заморожены при -80°C и сохранены для анализа неизмененных лекарств и метаболитов.

Общее (конъюгированное и неконъюгированное) содержание 6-O-десметилнапроксена и неизмененного напроксена в моче будет измеряться с помощью ЖХ-МС/МС. Будет вычислено отношение общего количества 6-O-десметилнапроксена/напроксена (M/P), экскретируемого с мочой в течение 24 часов. 6-O-десметилнапроксен селективно образуется CYP2C9.

Попарное сравнение средних соотношений M/P, предполагая неравную дисперсию, будет оцениваться с использованием t-критерия, чтобы определить, существуют ли значительные различия в активности для носителей варианта Leu 1. Размер выборки обеспечивает 80% мощности для обнаружения различий при уровне значимости 0,05.