Estudo Farmacogenético do Naproxeno (Projeto 1, Objetivo 2)

Este estudo farmacogenético testará a hipótese de que a herança de uma variante M1L no gene CYP2C9, descoberta pela primeira vez em povos nativos Yup'ik do Alasca, causa perda completa da função na atividade catalítica dependente de CYP-2C9.

Os participantes do estudo serão selecionados de uma população transversal de >750 homens e mulheres Yup'ik, ≥18 anos, para quem o genótipo CYP2C9 já foi determinado como parte de um estudo de descoberta de SNP e que consentiu em ser contatado para pesquisas futuras . Haverá 15 participantes em cada um dos dois grupos genotipados ((1) Met1/Met1 e (2) Met1/Leu1 ou Leu1/Leu1), para um total de 30 participantes. Os dois grupos serão pareados pelo sexo dos participantes; a proporção determinada pela composição do grupo transportador Leu1 menos frequente. Os investigadores tentarão recrutar uma faixa semelhante de idades em cada grupo genotipado e a maior faixa possível. O recrutamento ocorrerá em uma das 10 comunidades no delta de Yukon-Kuskokwim que participaram de nosso estudo original de descoberta de SNP.

Os participantes serão solicitados a jejuar durante a noite antes do estudo e poderão comer ad libitum 2 horas após a ingestão de naproxeno. Uma amostra de sangue venoso de 13 ml em jejum será coletada de cada participante para isolamento de DNA e plasma. A urina pontual será coletada de cada participante como um controle analítico na manhã da coleta de sangue. Por volta das 9h, cada participante receberá uma dose única de 220 mg de Naproxeno, por via oral, com um copo de água. A produção total de urina nas próximas 24 horas será coletada pelo participante e devolvida à clínica no dia seguinte. O volume de urina será medido e registrado e duas alíquotas de 5 mL serão congeladas a -80°C e armazenadas para análises de drogas inalteradas e análises de metabólitos.

As concentrações totais (conjugadas e não conjugadas) de 6-O-Desmetil naproxeno e naproxeno inalterado na urina serão medidas por LC-MS/MS. Uma razão do total de 6-O-desmetil naproxeno/naproxeno (M/P) excretado na urina durante 24 horas será computada. O 6-O-desmetil naproxeno é formado seletivamente pelo CYP2C9.

A comparação pareada das proporções médias M/P, assumindo variância desigual, será avaliada usando um teste t para determinar se existem diferenças significativas na atividade para portadores da variante Leu 1. O tamanho da amostra fornece 80% de poder para detectar uma diferença, a um nível de significância de 0,05.