Farmacogenetische studie naproxen (project 1, doel 2)

Deze farmacogenetische studie zal de hypothese testen dat de overerving van een M1L-variant in het CYP2C9-gen, dat voor het eerst werd ontdekt bij de inheemse bevolking van Yup'ik Alaska, een volledig functieverlies veroorzaakt in de CYP-2C9-afhankelijke katalytische activiteit.

Deelnemers aan de studie zullen worden geselecteerd uit een transversale populatie van >750 Yup'ik-mannen en -vrouwen, ≥18 jaar, van wie het CYP2C9-genotype al is bepaald als onderdeel van een SNP-ontdekkingsstudie, en die toestemming hebben gegeven om gecontacteerd te worden voor toekomstig onderzoek . Er zullen 15 deelnemers zijn in elk van de twee gegenotypeerde groepen ((1) Met1/Met1 en (2) Met1/Leu1 of Leu1/Leu1), voor een totaal van 30 deelnemers. De twee groepen worden gematcht op geslacht van de deelnemers; het aandeel bepaald door de samenstelling van de minst frequente Leu1-dragergroep. De onderzoekers zullen proberen een vergelijkbaar leeftijdsbereik te rekruteren in elke gegenotypeerde groep en een zo groot mogelijk bereik. Werving vindt plaats in een van de 10 gemeenschappen in de Yukon-Kuskokwim-delta die hebben deelgenomen aan onze oorspronkelijke SNP-ontdekkingsstudie.

Deelnemers wordt gevraagd een nacht te vasten voorafgaand aan het onderzoek en mag 2 uur nadat naproxen is ingenomen ad libitum eten. Bij elke deelnemer wordt nuchter veneus bloed van 13 ml afgenomen voor isolatie van DNA en plasma. Op de ochtend van de bloedafname wordt van elke deelnemer spot-urine verzameld als een analytische controle. Om ongeveer 9.00 uur krijgt elke deelnemer een enkele dosis van 220 mg Naproxen, via de mond, met een glas water. De totale urineproductie gedurende de volgende 24 uur wordt door de deelnemer verzameld en de volgende dag teruggebracht naar de kliniek. Het urinevolume wordt gemeten en geregistreerd en twee aliquots van 5 ml worden ingevroren bij -80°C en bewaard voor analyse van onveranderd geneesmiddel en metabolieten.

De totale (geconjugeerde en ongeconjugeerde) 6-O-Desmethyl-naproxen- en onveranderde naproxenconcentraties in de urine worden gemeten met LC-MS/MS. Er wordt een verhouding berekend van de totale hoeveelheid 6-O-desmethylnaproxen/naproxen (M/P) die in de loop van 24 uur in de urine wordt uitgescheiden. 6-O-desmethylnaproxen wordt selectief gevormd door CYP2C9.

Paarsgewijze vergelijking van de gemiddelde M/P-verhoudingen, uitgaande van ongelijke variantie, zal worden geëvalueerd met behulp van een t-toets om te bepalen of er significante verschillen in activiteit zijn voor dragers van de Leu 1-variant. De steekproefomvang biedt 80% vermogen om een ​​verschil te detecteren, bij een significantieniveau van 0,05.