Estudio farmacogenético de naproxeno (Proyecto 1, Objetivo 2)

Este estudio de farmacogenética probará la hipótesis de que la herencia de una variante M1L en el gen CYP2C9, que se descubrió por primera vez en los nativos Yup'ik de Alaska, provoca la pérdida completa de la función en la actividad catalítica dependiente de CYP-2C9.

Los participantes del estudio serán seleccionados de una población transversal de >750 hombres y mujeres Yup'ik, ≥18 años, para quienes ya se ha determinado el genotipo CYP2C9 como parte de un estudio de descubrimiento de SNP, y que aceptaron ser contactados para futuras investigaciones. . Habrá 15 participantes en cada uno de los dos grupos genotipados ((1) Met1/Met1 y (2) Met1/Leu1 o Leu1/Leu1), para un total de 30 participantes. Los dos grupos serán emparejados por el sexo de los participantes; la proporción determinada por la composición del grupo de portadores Leu1 menos frecuentes. Los investigadores intentarán reclutar un rango similar de edades en cada grupo genotipado y el rango más amplio posible. El reclutamiento ocurrirá en una de las 10 comunidades en el delta Yukon-Kuskokwim que participaron en nuestro estudio original de descubrimiento de SNP.

Se les pedirá a los participantes que ayunen durante la noche anterior al estudio y se les permitirá comer ad libitum 2 horas después de tomar naproxeno. Se recolectará una muestra de sangre venosa en ayunas de 13 ml de cada participante para el aislamiento de ADN y plasma. Se recolectará orina puntual de cada participante como control analítico la mañana de la extracción de sangre. Aproximadamente a las 9 am, a cada participante se le administrará una dosis única de 220 mg de naproxeno, por vía oral, con un vaso de agua. El participante recolectará la producción total de orina durante las próximas 24 horas y la devolverá a la clínica al día siguiente. Se medirá y registrará el volumen de orina y se congelarán dos alícuotas de 5 ml a -80 °C y se almacenarán para análisis de análisis de metabolitos y fármacos sin cambios.

Las concentraciones totales (conjugadas y no conjugadas) de 6-O-desmetil naproxeno y naproxeno sin cambios en la orina se medirán mediante LC-MS/MS. Se calculará una proporción del total de 6-O-desmetil naproxeno/naproxeno (M/P) excretado en la orina durante 24 horas. El 6-O-desmetil naproxeno se forma selectivamente por CYP2C9.

La comparación por pares de las proporciones M/P medias, suponiendo una varianza desigual, se evaluará mediante una prueba t para determinar si existen diferencias significativas en la actividad de los portadores de la variante Leu 1. El tamaño de la muestra proporciona una potencia del 80 % para detectar una diferencia, a un nivel de significación de 0,05.