Facilitation de la rétention de l'extinction et du blocage de la reconsolidation dans le SSPT

Contexte : Allo est un neurostéroïde (hormone) produit à partir de la progestérone par le cerveau, les glandes surrénales, les testicules et les ovaires. La production d'Allo et de son stéréoisomère prégnanolone (PA) tout aussi puissant et structurellement similaire est stimulée lorsque certains neurones du cerveau sont activés et lorsque le stress active les glandes surrénales. Allo et PA augmentent considérablement les effets de l'acide gamma-amino-butyrique (GABA; un neurotransmetteur inhibiteur) dans le cerveau, régulant ainsi l'éveil et les réponses au stress. Allo et PA influencent également les processus qui renforcent ou affaiblissent les souvenirs.

La recherche fondamentale suggère que plusieurs facteurs peuvent réduire la production d'Allo : l'exposition à un stress chronique ou extrême, un isolement social prolongé, une forte consommation intermittente chronique d'alcool, certains contraceptifs oraux, l'utilisation chronique de certains médicaments psychiatriques ou d'autres substances utilisées pour gérer le SSPT comme la nicotine, l'exposition aux toxines environnementales et la prédisposition génétique.

La recherche montre que la production d'Allo et d'AP est réduite dans une grande sous-population de femmes et d'hommes atteints de SSPT. Allo et PA réduits sont fortement associés à la gravité et à la mauvaise rétention de l'apprentissage d'extinction, qui contribuent tous deux au SSPT chronique. L'étude proposée sera donc menée chez des hommes et des femmes adultes atteints de SSPT chronique. Les femmes seront étudiées au cours de deux phases distinctes du cycle menstruel car les niveaux de progestérone (et donc les niveaux d'Allo et de PA) changent de manière marquée tout au long du cycle menstruel, tout comme les problèmes de rétention d'extinction.

Procédures d'étude : Les participants éligibles participeront à un paradigme de psychophysiologie de laboratoire standardisé de 3 jours largement utilisé au cours duquel l'activation du système nerveux sympathique (système de combat/fuite) est surveillée via de petites électrodes placées sur la peau. Le paradigme implique des tests de sursaut les jours 1, 2 et 3. Pendant les tests de sursaut, les participants entendront des éclats soudains de bruit blanc dans les écouteurs, verront des formes colorées sur un écran d'ordinateur et ressentiront des souffles d'air soudains (non douloureux) dans le cou. Les électrodes enregistrent les clignements des yeux, la conductance cutanée et la fréquence cardiaque des participants. Les sons surprenants seront à peu près aussi forts qu'un train mais ne dureront qu'une fraction de seconde. Les participants s'assiéront tranquillement avec leurs yeux ouverts pendant qu'ils écoutent. Le jour 2 de l'étude, les participants sont randomisés par "chance du tirage au sort" ou chance de recevoir IV Allo ou un placebo. Les jours d'étude 2 et 3, un bref test de mémoire sera également effectué. Le sang est prélevé chaque jour pour mesurer Allo, PA et d'autres facteurs neurobiologiques susceptibles d'affecter les effets bénéfiques potentiels d'Allo.

Avant de commencer les études ci-dessus, les chercheurs mèneront des études pharmacocinétiques (PK) sur un petit groupe d'individus atteints de SSPT pour confirmer que la dose IV Allo sélectionnée augmente les taux sanguins d'Allo comme prévu.

Implications : Ces études peuvent nous aider à comprendre les facteurs traitables qui augmentent le risque de TSPT chronique ou résistant au traitement et de dépression liée au TSPT. Ils peuvent également nous dire si les traitements qui augmentent Allo pourraient aider à prévenir ou à traiter le SSPT. IV Allo (à des doses beaucoup plus élevées que celles utilisées dans cette étude) est actuellement approuvé par la FDA pour le traitement de la dépression post-partum, ce qui soutient le potentiel de cette recherche pour stimuler le développement d'Allo en tant que nouveau traitement du SSPT.

Population de l'étude 256 personnes atteintes de SSPT (environ 85 hommes et 170 femmes) seront recrutées pour participer à ces études. La moitié des femmes seront étudiées pendant la phase folliculaire du cycle menstruel (après le début des règles) et l'autre moitié pendant la phase lutéale (après l'ovulation). L'étude est menée à la Boston University School of Medicine à Boston, Massachusetts, et la moitié à la Wayne State University School of Medicine à Detroit, Michigan.