Facilitação da retenção de extinção e bloqueio de reconsolidação em PTSD

Antecedentes: Allo é um neuroesteróide (hormônio) produzido a partir da progesterona pelo cérebro, glândulas supra-renais, testículos e ovários. A produção de Allo e seu estereoisômero pregnanolona (PA) igualmente poderoso e estruturalmente semelhante é estimulada quando certos neurônios no cérebro são ativados e quando o estresse ativa as glândulas supra-renais. Allo e PA aumentam acentuadamente os efeitos do ácido gama-aminobutírico (GABA; um neurotransmissor inibitório) no cérebro, regulando assim a excitação e as respostas ao estresse. Allo e PA também influenciam os processos que fortalecem ou enfraquecem as memórias.

A pesquisa básica sugere que vários fatores podem reduzir a produção de Allo: exposição ao estresse crônico ou extremo, isolamento social prolongado, uso crônico intermitente de álcool, certos contraceptivos orais, uso crônico de alguns medicamentos psiquiátricos ou outras substâncias usadas para controlar o TEPT, como nicotina, exposição a toxinas ambientais e predisposição genética.

A pesquisa mostra que a produção de Allo e PA é reduzida em uma grande subpopulação de mulheres e homens com TEPT. A redução de Allo e PA está fortemente associada à gravidade e baixa retenção do aprendizado de extinção - ambos os quais contribuem para o TEPT crônico. O estudo proposto, portanto, será realizado em homens e mulheres adultos com TEPT crônico. As mulheres serão estudadas durante duas fases distintas do ciclo menstrual porque os níveis de progesterona (e, portanto, os níveis de Allo e PA) mudam acentuadamente ao longo do ciclo menstrual, assim como os problemas de retenção de extinção.

Procedimentos do estudo: Os participantes elegíveis participarão de um paradigma de psicofisiologia de laboratório padronizado e amplamente utilizado durante 3 dias, durante o qual a ativação do sistema nervoso simpático (sistema de luta/fuga) é monitorada por meio de pequenos eletrodos colocados na pele. O paradigma envolve testes de sobressalto nos dias 1, 2 e 3. Durante o teste de sobressalto, os participantes ouvirão rajadas repentinas de ruído branco através de fones de ouvido, verão formas coloridas na tela do computador e sentirão rajadas repentinas (não dolorosas) de ar no pescoço. Os eletrodos registram o piscar de olhos dos participantes, a condutância da pele e a frequência cardíaca. Os sons surpreendentes serão tão altos quanto um trem, mas duram apenas uma fração de segundo. Os participantes ficarão sentados em silêncio com os olhos abertos enquanto ouvem. No estudo Dia 2, os participantes são randomizados por "sorte" ou chance de receber IV Allo ou placebo. Nos dias 2 e 3 de estudo, um breve teste de memória também será realizado. O sangue é coletado todos os dias para medição de Allo, PA e outros fatores neurobiológicos que podem afetar os potenciais efeitos benéficos do Allo.

Antes de iniciar os estudos acima, os investigadores conduzirão estudos farmacocinéticos (PK) em um pequeno grupo de indivíduos com PTSD para confirmar que a dose IV Allo selecionada aumenta os níveis de Allo no sangue conforme o esperado.

Implicações: Esses estudos podem nos ajudar a entender os fatores tratáveis ​​que aumentam o risco de TEPT crônico ou resistente ao tratamento e depressão relacionada ao TEPT. Eles também podem nos dizer se os tratamentos que aumentam o Allo podem ajudar a prevenir ou tratar o TEPT. IV Allo (em doses muito mais altas do que as usadas neste estudo) é atualmente aprovado pela FDA para tratamento de depressão pós-parto, apoiando o potencial desta pesquisa para estimular o desenvolvimento de Allo como um novo tratamento de TEPT.

População do estudo 256 indivíduos com TEPT (cerca de 85 homens e 170 mulheres) serão recrutados para participar desses estudos. Metade das mulheres será estudada durante a fase folicular do ciclo menstrual (após o início da menstruação) e metade durante a fase lútea (após a ovulação). O estudo está sendo conduzido na Boston University School of Medicine em Boston, Massachusetts, e metade na Wayne State University School of Medicine em Detroit, Michigan.