Underlättande av utsläckningsretention och återkonsolideringsblockad vid PTSD

Bakgrund: Allo är en neurosteroid (hormon) som produceras av progesteron av hjärnan, binjurarna, testiklarna och äggstockarna. Produktionen av Allo och dess lika kraftfulla, strukturellt likartade stereoisomerpregnanolon (PA) stimuleras när vissa neuroner i hjärnan aktiveras och när stress aktiverar binjurarna. Allo och PA ökar markant effekterna av gamma-amino-smörsyra (GABA; en hämmande neurotransmittor) i hjärnan, och reglerar därigenom upphetsning och reaktioner på stress. Allo och PA påverkar också processer som stärker eller försvagar minnen.

Grundforskning tyder på att flera faktorer kan minska produktionen av Allo: exponering för kronisk eller extrem stress, långvarig social isolering, kronisk intermittent kraftig alkoholanvändning, vissa orala preventivmedel, kronisk användning av vissa psykiatriska mediciner eller andra substanser som används för att hantera PTSD som nikotin, exponering för miljögifter och genetisk predisposition.

Forskning visar att Allo- och PA-produktionen minskar i en stor delpopulation av kvinnor och män med PTSD. Reducerad Allo och PA är starkt förknippad med svårighetsgrad och dålig retention av utsläckningsinlärning - som båda bidrar till kronisk PTSD. Den föreslagna studien kommer således att genomföras på vuxna män och kvinnor med kronisk PTSD. Kvinnor kommer att studeras under två distinkta faser av menstruationscykeln eftersom progesteronnivåerna (och därmed nivåerna av Allo och PA) förändras markant över menstruationscykeln, liksom problem med utsläckningsretention.

Studieprocedurer: Berättigade deltagare kommer att delta i ett allmänt använt, standardiserat 3-dagars laboratorieparadigm för psykofysiologi under vilket aktivering av det sympatiska nervsystemet (kamp/flyg-systemet) övervakas via små elektrodplåster placerade på huden. Paradigmet innebär skrämseltestning på dag 1, 2 och 3. Under skrämseltestning kommer deltagarna att höra plötsliga utbrott av vitt brus genom hörlurar, se färgade former på en datorskärm och känna plötsliga (inte smärtsamma) luftstötar i nacken. Elektroderna registrerar deltagarnas ögonblinkningar, hudkonduktans och hjärtfrekvens. De häpnadsväckande ljuden kommer att vara ungefär lika höga som ett tåg men varar bara en bråkdel av en sekund. Deltagarna kommer att sitta tysta med öppna ögon medan de lyssnar. På studiedag 2 randomiseras deltagarna efter "lycka till" eller chans att få antingen IV Allo eller placebo. På studiedag 2 och 3 kommer även ett kort minnestest att genomföras. Blod samlas in varje dag för mätning av Allo, PA och andra neurobiologiska faktorer som kan påverka de potentiella fördelaktiga effekterna av Allo.

Innan ovanstående studier påbörjas kommer utredarna att genomföra farmakokinetiska (PK) studier på en liten grupp individer med PTSD för att bekräfta att den valda IV Allo-dosen ökar Allo-nivåerna i blodet som förväntat.

Implikationer: Dessa studier kan hjälpa oss att förstå behandlingsbara faktorer som ökar risken för kronisk eller behandlingsresistent PTSD och PTSD-relaterad depression. De kan också berätta för oss om behandlingar som ökar Allo kan hjälpa till att förebygga eller behandla PTSD. IV Allo (vid mycket högre doser än som används i denna studie) är för närvarande FDA-godkänd för behandling av förlossningsdepression, vilket stöder potentialen för denna forskning att stimulera utvecklingen av Allo som en ny PTSD-behandling.

Studiepopulation 256 individer med PTSD (cirka 85 män och 170 kvinnor) kommer att rekryteras för att delta i dessa studier. Hälften av kvinnorna kommer att studeras under follikelfasen av menstruationscykeln (efter menstruationsstart) och hälften under lutealfasen (efter ägglossning). Studien genomförs vid Boston University School of Medicine i Boston, Massachusetts, och hälften vid Wayne State University School of Medicine i Detroit, Michigan.