Traitement plasma convalescent dans COVID-19 (COLLATE)

Objectif:

Étudier l'efficacité et l'innocuité de la transfusion de plasma convalescent prélevé sur des patients qui se sont rétablis de la maladie COVID-19 à des patients admis à l'hôpital universitaire Aga Khan pour la prise en charge de la maladie active COVID-19.

Méthodes :

A. Conception de l'étude Essai ouvert non randomisé

B. Population étudiée

1. Donateurs du CP :

   Critères d'inclusion : tous les éléments suivants doivent être remplis :

   je. Patients ambulatoires ou patients hospitalisés sortis d'AKUH diagnostiqués avec une infection par le SRAS-CoV-2 par réaction en chaîne de transcriptase inverse-polymérase en temps réel (rRT-PCR) et qui ont fourni un consentement éclairé écrit pour l'inclusion dans l'essai ; ii. Preuve de clairance virale par rRT-PCR négative à (1) la récupération clinique et (2) 24 heures avant l'heure prévue de la collecte de CP. L'intervalle entre ces deux tests doit être d'au moins 14 jours.

   iii. Âge entre 18 et 60 ans

   Critères d'exclusion Inéligible au don de plasma selon les critères de sélection des donneurs utilisés à la banque de sang AKUH

   Bénéficiaires de PC (groupe de traitement) :

   Critères d'inclusion i. Patients hospitalisés à l'AKU avec une infection positive au SRAS-CoV-2 par rRT-PCR et qui ont fourni un consentement éclairé écrit pour l'inclusion dans l'essai ; ii. Âge ≥ 18 ans ; iii. COVID-19 grave ou mettant immédiatement la vie en danger défini par l'un des éléments suivants :

   • Fréquence respiratoire ≥ 30/min ;
   • Saturation en oxygène du sang ≤ 93 % à l'air ambiant ;
   • Rapport entre la pression partielle d'oxygène artériel et la fraction d'oxygène inspiré < 300 ;
   • Infiltrats pulmonaires > 50 % dans les 24 à 48 heures à la radiologie (radiographie ou tomodensitométrie) ;
   • Besoin de ventilation mécanique.
   • arrêt respiratoire
   • choc septique
   • dysfonctionnement ou défaillance de plusieurs organes

   Critères d'exclusion i. rRT-PCR négatif des sécrétions respiratoires ou du sang dans les 48 heures précédant l'évaluation de l'éligibilité.

   ii. Antécédents de réaction allergique au sang ou aux produits plasmatiques (à en juger par l'investigateur).

   iii. Conditions médicales dans lesquelles la réception d'un volume intravasculaire de 500 ml peut être préjudiciable au patient (par exemple, insuffisance cardiaque congestive activement décompensée).

   iv. Inscription à tout autre essai clinique pour une thérapie expérimentale.

2. Groupe de contrôle:

Les patients COVID-19 recrutés pendant la période précédant la disponibilité de la CP ou pour lesquels aucune CP compatible n'est disponible recevront la norme de soins et seront suivis pour les résultats de l'étude. Les données de ces patients SC seront utilisées comme comparateur dans l'analyse de l'étude.

C. Consentement éclairé

1. Donneurs de CP : Le consentement au don de CP des personnes éligibles au don sera recueilli par le chercheur principal.
2. Bénéficiaire de la CP : le consentement éclairé sera recueilli par un fournisseur de soins de santé de l'équipe principale prenant en charge le patient en utilisant les précautions standard de contrôle des infections. Si le patient est jugé incapable de donner son consentement, le consentement sera recueilli par le plus proche parent.

D. Procédures d'étude

1. Collecte et stockage du plasma convalescent :

   Les donneurs potentiels qui répondent aux critères d'inclusion et ont donné leur consentement éclairé subiront des tests avant le don pour évaluer l'aptitude finale au don, conformément à la politique et aux procédures de routine. Les tests préalables au don comprendront :

   • Groupement ABO et RhD
   • Tests sanguins de dépistage des infections transmissibles par transfusion conformément à la politique et aux procédures de routine de la banque de sang, y compris la sérologie du VHB, du VHC, du VIH, du paludisme et de la syphilis et les tests d'acide nucléique (NAT) pour le VHB, le VHC et le VIH.
   • Test d'anticorps IgG via les kits ELISA d'anticorps IgG SARS-CoV-2 (l'échantillon sera également stocké pour le test PRNT qui sera effectué plus tard lorsque l'installation sera disponible) Les résultats des tests avant le don seront examinés. Les donneurs potentiels dont le test est négatif pour tous les tests TTI et positifs pour les anticorps SARS CoV-2 Ig G seront sélectionnés pour les dons de PC. La PC sera de préférence collectée par aphérèse auprès de donneurs car elle permet la collecte et le stockage de grands volumes de PC qui peuvent être utilisés pour plus d'un patient. Dans la procédure d'aphérèse, environ un litre de plasma serait obtenu du donneur et un liquide de remplacement (1000 ml de solution saline normale) serait perfusé. Ce plasma de 1000 ml sera divisé en 2 portions de 500 ml chacune, de manière à pouvoir être utilisé pour transfuser 2 patients.

   Principe d'aphérèse : L'aphérèse du donneur est un processus dans lequel le sang total est retiré de la circulation d'un donneur ; le composant souhaité (plaquettes, plasma, globules rouges ou cellules souches) est séparé et conservé tandis que le reste est renvoyé au donneur. Pendant l'aphérèse, le sang pompe à travers le séparateur de cellules et les composants souhaités sont collectés dans un récipient en plastique stérile et les éléments restants recombinés sont renvoyés au donneur.

   Étapes pré-procédurales :

   • S'assurer de l'identité du donneur.
   • Assurez-vous que le donneur a mangé et bu avant l'aphérèse.
   • Mesurer et enregistrer le poids et la taille.
   • Le médecin de garde s'assure que le donneur est apte à subir l'intervention.
   • Le médecin remplit le formulaire d'évaluation du donneur avant la procédure et le technologue remplit également la colonne restante du formulaire d'évaluation pendant et après la procédure.
   • Le consentement éclairé est obtenu par un médecin et signé par le donneur avec tous les risques discutés.

   Procédure:

   Le technologue en aphérèse installe le kit et amorce la machine pour la procédure conformément aux directives ou au manuel du fabricant. Ensuite, il entre l'âge, le sexe, le poids, la taille et l'hématocrite du donneur dans une machine. Ensuite, la machine affiche le volume sanguin total.

   Lorsque la machine est prête, le technologue nettoie l'intérieur des deux bras ; insère une aiguille dans une veine de chaque bras, connecte le donneur à la machine d'aphérèse. Effectue la procédure selon le manuel du fabricant. Le sang est prélevé sur l'un des bras du donneur et est centrifugé dans une centrifugeuse à l'intérieur de la machine, séparant ainsi les plaquettes du sang total. Le sang du donneur est dans un kit d'aphérèse stérile en système fermé dans une centrifugeuse. Ce kit permet au sang d'être centrifugé dans la centrifugeuse et l'empêche de toucher la machine, éliminant ainsi le risque de contamination. Après la séparation du plasma, les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes du donneur reviennent au donneur par l'autre bras.

   Lorsque le composant souhaité est collecté, sélectionnez la réinfusion et le sang restant dans le circuit est renvoyé au donneur. Les aiguilles sont ensuite retirées et une pression est appliquée sur le site de ponction veineuse jusqu'à ce que le saignement s'arrête. Un pansement compressif est ensuite appliqué sur le site de phlébotomie. Le kit et les autres articles jetables sont jetés dans un récipient jetable approprié pour les risques biologiques et envoyés pour incinération.

   Lorsque la procédure est terminée, des instructions post-don sont données au donneur et, après la procédure, le technologue demande au donneur de se reposer pendant 15 à 20 minutes (informations écrites au moment du don).

   Si le donneur se sent bien, il demande à se tenir près de la chaise pendant quelques instants pour s'assurer qu'il ne souffre pas d'hypotension. Sinon, consultez un médecin si vous vous sentez mal à l'aise.

   Le donneur recevrait de bons soins avant, pendant et après le don de sang total ou la procédure d'aphérèse. Un médecin de garde et un technologue médical surveilleront le donneur tout au long de la procédure. Toute réaction indésirable du donneur sera gérée et enregistrée de manière adéquate et rapide conformément à la politique et aux procédures de routine de la banque de sang.

   L'intervalle entre les dons pour le prélèvement de plasma par aphérèse ne serait pas inférieur à deux semaines.

   Ce n'est que si un donneur n'est pas apte à subir une aphérèse ou n'accepte pas la procédure d'aphérèse que ce donneur aura la possibilité de donner du sang total. Cette méthode ressemblera à un don de sang de routine dans lequel nous prélèverons 450 à 500 ml de sang total du donneur dans un sac. Nous utiliserons ensuite la poche de sang total collectée pour préparer du plasma (env. 150 ml de plasma) par centrifugation, conformément aux SOP de routine de la banque de sang. Le plasma collecté par cette méthode sur sang total devra être regroupé, c'est-à-dire que 3 unités de plasma collectées auprès de différents donneurs seront regroupées pour obtenir une dose unique pour le patient (500 ml).

   Les donneurs potentiels avec des résultats anormaux au test TTI ne seront pas acceptés et seront référés aux établissements de soins de santé appropriés pour une enquête plus approfondie, une confirmation, des conseils, un traitement et des soins.

   Le CP séparé des dons de sang total ou collecté par aphérèse sera stocké sous forme de « plasma liquide » entre +2 degrés centigrades et +6 degrés centigrades dans les réfrigérateurs des banques de sang pendant 40 jours maximum. Alternativement, il sera congelé soit dans les 8 heures suivant la collecte en tant que « plasma frais congelé », soit dans les 18 à 24 heures suivant la collecte en tant que « plasma congelé dans les 24 heures » et stocké jusqu'à 12 mois à ou en dessous de -18 degrés centigrades dans un congélateur à plasma contrôlé.

2. Administration de la thérapie plasma convalescente aux patients Les patients COVID-19 qui répondent aux critères d'éligibilité au traitement seront sollicités pour obtenir leur consentement.

Les patients auront leur groupe sanguin déterminé. La PC doit être ABO compatible avec le groupe sanguin du receveur.

Que le plasma ait été obtenu à partir d'une procédure d'aphérèse ou séparé d'un don de sang total, le protocole de transfusion serait le même. Les patients recevront deux transfusions consécutives de 250 ml de plasma convalescent compatible ABO (c'est-à-dire 500 ml de plasma convalescent au total). Chaque transfusion sera administrée sur une période de 20 minutes, avec un intervalle de 15 minutes entre les deux transfusions. La transfusion sera effectuée conformément à la politique standard couramment utilisée à l'hôpital pour l'administration de produits sanguins.

E. Thérapie concomitante L'équipe clinique aura un contrôle indépendant complet sur la prise en charge du patient et, à ce titre, la prise en charge autre que la thérapie par PC ne sera pas influencée par l'équipe d'intervention ou d'étude. Les co-interventions, y compris les corticostéroïdes, les médicaments antiviraux, l'interféron, etc. seront documentées sur les formulaires de rapport de cas d'étude.

F. Retrait des sujets Les sujets peuvent se retirer volontairement de l'essai à tout moment après en avoir informé les investigateurs. Au moment du consentement éclairé et à nouveau lors de la communication de cette décision, l'importance de rester dans l'étude pendant toute la durée du suivi sera expliquée aux sujets par les investigateurs. Le motif du retrait sera documenté.

Pour les sujets qui se retirent en raison d'événements indésirables (EI) définis ci-dessous, les enquêteurs suivront de près leurs EI jusqu'à ce que le sujet revienne à l'état initial ou jusqu'à ce que son état soit stable. Si les sujets sont perdus de vue, les données existantes recueillies jusqu'au moment de la perte de suivi seront utilisées pour l'analyse.

Événements indésirables :

Une transfusion intraveineuse lente de thérapie plasmatique convalescente sera administrée avec une surveillance attentive du patient pour toute réaction transfusionnelle aiguë, en particulier pendant les 15 à 20 premières minutes. La transfusion sera terminée dans les 2 heures suivant le début avec la surveillance et l'enregistrement des signes vitaux du patient par l'infirmière de transfusion. Les événements indésirables sont définis comme tout événement grave ou intolérable qui, de l'avis des investigateurs, nécessite le retrait du sujet de l'étude. Ceux-ci inclus:

1. Réactions allergiques (y compris œdème oropharyngé, éruption cutanée sévère, bronchospasme et réactions allergiques de type immédiat).
2. Complications de la surcharge volumique intravasculaire et des lésions pulmonaires aiguës liées à la transfusion (TRALI).

3. Événements indésirables graves

   1. Danger de mort
   2. Décès
   3. Invalidité/incapacité significative
   4. Hospitalisation ou hospitalisation prolongée
   5. Anomalie congénitale

Ethique L'essai sera conduit dans le respect des principes de la Déclaration d'Helsinki (version 2013), et des principes de Bonnes Pratiques Cliniques. L'inclusion dans l'essai sera volontaire et soumise à la fourniture d'un consentement éclairé écrit. Chaque participant sera informé de son droit de se retirer de l'étude à tout moment sans pénalité ni perte d'avantages, y compris la norme de diligence. La confidentialité de tous les sujets sera maintenue tout au long de l'essai. Les unités de sang et de plasma seront stockées à l'aide de numéros d'identification au lieu d'informations identifiables. L'accès aux dossiers médicaux des sujets ne sera accordé qu'au personnel autorisé.

L'approbation éthique a été obtenue du comité d'examen éthique de l'AKUH et du comité national de bioéthique avant le début de l'essai et toute modification ultérieure du protocole sera immédiatement soumise à l'ERC. Une copie du rapport d'étude final sera également soumise à l'ERC.

PI surveillera fréquemment la qualité et l'exhaustivité des données. Les données du CRF seront dérivées des données sources et tous les CRF seront conservés sous clé. Les données électroniques seront stockées dans l'ordinateur du chercheur principal dans un fichier protégé par un mot de passe.