Herstellende plasmabehandeling bij COVID-19 (COLLATE)

Objectief:

Om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van transfusie van herstellend plasma dat is verzameld van patiënten die hersteld zijn van de ziekte van COVID-19 aan patiënten die zijn opgenomen in het Aga Khan University Hospital voor de behandeling van actieve COVID-19-ziekte.

methoden:

A. Onderzoeksopzet Niet-gerandomiseerde open-label studie

B. Studiepopulatie

1. CP-donoren:

   Opnamecriteria: Aan al het volgende moet worden voldaan:

   i. Ambulante patiënten of ontslagen intramurale patiënten van AKUH gediagnosticeerd met SARS-CoV-2-infectie door real-time Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction (rRT-PCR) en die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor opname in het onderzoek; ii. Bewijs van virale klaring door negatieve rRT-PCR bij (1) klinisch herstel en (2) 24 uur vóór het beoogde tijdstip van CP-verzameling. Het interval tussen deze twee tests moet minimaal 14 dagen zijn.

   iii. Leeftijd tussen 18- 60 jaar

   Uitsluitingscriteria Komt niet in aanmerking om plasma te doneren volgens de criteria voor donorselectie die worden gebruikt bij de AKUH-bloedbank

   CP-ontvangers (behandelingsarm):

   Inclusiecriteria i. Gehospitaliseerde patiënten bij AKU met positieve SARS-CoV-2-infectie door rRT-PCR en die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor opname in het onderzoek; ii. Leeftijd ≥ 18 jaar; iii. Ernstige of onmiddellijk levensbedreigende COVID-19 gedefinieerd door een van:

   • Ademhalingsfrequentie ≥ 30/min;
   • Bloedzuurstofverzadiging ≤ 93% bij kamerlucht;
   • Partiële druk van arteriële zuurstof tot fractie ingeademde zuurstof ratio < 300;
   • Longinfiltraten > 50% binnen 24 tot 48 uur op radiologie (röntgenfoto of CT-scan);
   • Behoefte aan mechanische ventilatie.
   • ademhalingsfalen
   • septische shock
   • disfunctioneren of falen van meerdere organen

   Uitsluitingscriteria i. Negatieve rRT-PCR van respiratoire secreties of bloed binnen 48 uur voorafgaand aan beoordeling van geschiktheid.

   ii. Voorgeschiedenis van allergische reactie op bloed- of plasmaproducten (zoals beoordeeld door de onderzoeker).

   iii. Medische aandoeningen waarbij de ontvangst van 500 ml intravasculair volume schadelijk kan zijn voor de patiënt (bijv. actief gedecompenseerd congestief hartfalen).

   iv. Inschrijving in een andere klinische studie voor een experimentele therapie.

2. Controlegroep:

COVID-19-patiënten die zijn geworven in de periode voordat CP beschikbaar komt of voor wie geen compatibele CP beschikbaar is, krijgen Standard of Care en worden gevolgd voor studieresultaten. Gegevens van deze SC-patiënten zullen als comparator worden gebruikt bij de analyse van het onderzoek.

C. Geïnformeerde toestemming

1. CP-donoren: Toestemming voor CP-donatie van degenen die in aanmerking komen om te doneren, zal worden verkregen door de hoofdonderzoeker.
2. CP-ontvanger: geïnformeerde toestemming zal worden genomen door een zorgverlener in het primaire team dat voor de patiënt zorgt met behulp van standaard voorzorgsmaatregelen voor infectiebeheersing. Als de patiënt geacht wordt niet in staat te zijn tot toestemming, zal toestemming worden gevraagd door de nabestaanden.

D. Studieprocedures

1. Verzameling en opslag van herstellend plasma:

   Potentiële donoren die aan de toelatingscriteria voldoen en geïnformeerde toestemming hebben gegeven, zullen pre-donatietests ondergaan om de uiteindelijke geschiktheid voor donatie te beoordelen, volgens het routinebeleid en de routinematige procedures. Pre-donatie testen omvatten:

   • ABO en RhD groepering
   • Bloedscreeningstests voor via transfusie overdraagbare infecties volgens het routinebeleid en de procedures van de bloedbank, waaronder serologie van HBV, HCV, HIV, malaria en syfilis en nucleïnezuurtesten (NAT) voor HBV, HCV en HIV.
   • IgG-antilichaamtesten door middel van SARS-CoV-2 IgG-antilichamen ELISA-kits (monster zal ook worden opgeslagen voor PRNT-testen die later zullen worden uitgevoerd wanneer de faciliteit beschikbaar komt) De resultaten van pre-donatietesten zullen worden beoordeeld. Potentiële donoren die negatief testen op alle TTI-testen en positief op SARS CoV-2 Ig G-antilichamen, worden geselecteerd voor CP-donaties. CP wordt bij voorkeur verzameld door middel van aferese van donoren, aangezien het de verzameling en opslag van grote hoeveelheden CP mogelijk maakt die voor meer dan één patiënt kunnen worden gebruikt. Bij de afereseprocedure wordt ongeveer een liter plasma van de donor verkregen en wordt vervangende vloeistof (1000 ml normale zoutoplossing) toegediend. Dit plasma van 1000 ml wordt verdeeld in 2 porties van elk 500 ml, zodat er 2 patiënten mee getransfundeerd kunnen worden.

   Principe van aferese: Donoraferese is een proces waarbij volbloed wordt onttrokken aan de circulatie van een donor; gewenste component (bloedplaatjes, plasma, rode bloedcellen of stamcellen) wordt afgescheiden en behouden terwijl de rest wordt teruggegeven aan de donor. Tijdens de aferese pompt het bloed door de celscheider en worden de gewenste componenten verzameld in een steriele plastic container en de gerecombineerde resterende elementen worden teruggestuurd naar de donor.

   Preprocedurele stappen:

   • Zorg voor de identiteit van de donor.
   • Zorg ervoor dat de donor voorafgaand aan de aferese iets heeft gegeten en gedronken.
   • Meet en noteer gewicht en lengte.
   • De dienstdoende arts zorgt ervoor dat de donor geschikt is om de procedure te ondergaan.
   • De arts vult het beoordelingsformulier voor de donor in vóór de procedure en de technoloog vult ook de resterende kolom van het beoordelingsformulier in tijdens en na de procedure.
   • Geïnformeerde toestemming wordt verkregen door een arts en ondertekend door de donor, waarbij alle risico's worden besproken.

   Procedure:

   De aferesetechnoloog installeert de kit en bereidt de machine voor op de procedure volgens de richtlijnen of handleiding van de fabrikant. Vervolgens voert hij de leeftijd, het geslacht, het gewicht, de lengte en de hematocriet van de donor in een machine in. Vervolgens geeft de machine het totale bloedvolume weer.

   Als de machine klaar is, reinigt de technoloog de binnenkant van beide armen; steekt een naald in een ader in elke arm, verbindt de donor met het aferese-apparaat. Voert de procedure uit volgens de handleiding van de fabrikant. Bloed wordt uit een van de armen van de donor getrokken en in een centrifuge in de machine rondgedraaid, waardoor bloedplaatjes van volbloed worden gescheiden. Het bloed van de donor bevindt zich in een steriele aferesekit met gesloten systeem in de centrifuge. Met deze kit kan het bloed in de centrifuge worden gecentrifugeerd en wordt voorkomen dat het de machine raakt, waardoor het risico op besmetting wordt geëlimineerd. Na de plasmascheiding gaan de rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes van de donor via de andere arm terug naar de donor.

   Wanneer de gewenste component is verzameld, selecteert u herinfusie en wordt het resterende bloed in het circuit teruggestuurd naar de donor. Naalden worden verwijderd en er wordt druk uitgeoefend op de plaats van de aderpunctie totdat het bloeden is gestopt. Vervolgens wordt een drukverband aangebracht op de aderlatingsplaats. Kit en andere wegwerpartikelen worden weggegooid in een geschikte wegwerpcontainer voor biologisch gevaarlijk materiaal en naar de verbranding gebracht.

   Wanneer de procedure is voltooid, worden postdonatie-instructies aan de donor gegeven, en na de procedure vraagt ​​de technoloog de donor om 15 tot 20 minuten te rusten (schriftelijke informatie op het moment van donatie).

   Als de donor zich goed voelt, vraagt ​​hij/zij even bij de stoel te blijven staan ​​om er zeker van te zijn dat er geen hypotensie optreedt. Raadpleeg anders een arts als u zich ongemakkelijk voelt.

   De donor zou goede zorg krijgen voor, tijdens en na de volbloeddonatie of afereseprocedure. De dienstdoende arts en medisch technoloog houden de donor gedurende de hele procedure in de gaten. Alle ongunstige donorreacties zullen adequaat en snel worden beheerd en geregistreerd volgens het routinematige beleid en de procedures van de bloedbank.

   Het interdonatie-interval voor het verzamelen van plasma door aferese zou niet minder dan twee weken zijn.

   Alleen als een donor niet geschikt is om aferese te ondergaan of niet akkoord gaat met de afereseprocedure, krijgt de donor de mogelijkheid om volbloed te doneren. Deze methode is vergelijkbaar met een gewone bloeddonatie waarbij we 450-500 ml volbloed van de donor in een zak verzamelen. Vervolgens gebruiken we de verzamelde volbloedzak om plasma te bereiden (ca. 150 ml plasma) door middel van centrifugatie, volgens routine bloedbank SOP. Het plasma dat met deze volbloedmethode wordt verzameld, moet worden samengevoegd, d.w.z. 3 plasma-eenheden die van verschillende donoren zijn verzameld, worden samengevoegd om de dosis van een enkele patiënt (500 ml) te krijgen.

   Potentiële donoren met abnormale TTI-testresultaten worden niet geaccepteerd en zullen worden doorverwezen naar de juiste zorginstellingen voor verder onderzoek, bevestiging, counseling, behandeling en zorg.

   CP gescheiden van volbloeddonaties of verzameld door aferese zal maximaal 40 dagen worden bewaard als 'vloeibaar plasma' tussen +2°C en +6°C in koelkasten van de bloedbank. Als alternatief wordt het binnen 8 uur na verzameling ingevroren als 'Fresh Frozen Plasma' of binnen 18-24 uur na verzameling als 'Plasma Frozen Within 24 hours' en maximaal 12 maanden bewaard bij of onder -18 graden Celsius in een gecontroleerde plasmavriezer.

2. Toediening van herstellende plasmatherapie aan patiënten COVID-19-patiënten die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor behandeling, zal om toestemming worden gevraagd.

Patiënten zullen hun bloedgroep laten bepalen. CP moet ABO-compatibel zijn met de bloedgroep van de ontvanger.

Of plasma nu is verkregen uit een afereseprocedure of gescheiden is van volbloeddonatie, het transfusieprotocol zou hetzelfde zijn. Patiënten krijgen twee opeenvolgende transfusies van 250 ml ABO-compatibel convalescent plasma (d.w.z. 500 ml herstellend plasma in totaal). Elke transfusie wordt toegediend over een periode van 20 minuten, met een interval van 15 minuten tussen de twee transfusies. Transfusie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het standaardbeleid dat in het ziekenhuis routinematig wordt gebruikt voor het toedienen van bloedproducten.

E. Gelijktijdige therapie Het klinische team heeft volledige onafhankelijke controle over de behandeling van de patiënt en als zodanig zal andere behandeling dan CP-therapie niet worden beïnvloed door het interventie- of onderzoeksteam. Co-interventies, waaronder corticosteroïden, antivirale middelen, interferon enz., zullen worden gedocumenteerd op de onderzoeksformulieren.

F. Terugtrekking van proefpersonen Proefpersonen kunnen zich op elk moment vrijwillig terugtrekken uit het onderzoek na de onderzoekers hiervan op de hoogte te hebben gesteld. Op het moment van geïnformeerde toestemming en opnieuw bij het bekendmaken van deze beslissing, zal het belang van het blijven in het onderzoek voor de volledige duur van de follow-up door de onderzoekers aan de proefpersonen worden uitgelegd. De reden van intrekking wordt gedocumenteerd.

Voor proefpersonen die zich terugtrekken vanwege hieronder gedefinieerde bijwerkingen, zullen onderzoekers hun bijwerkingen nauwlettend volgen totdat de proefpersoon terugkeert naar de basistoestand of totdat hun toestand stabiel is. Als proefpersonen verloren gaan voor follow-up, zullen bestaande gegevens die zijn verzameld tot het moment van verlies voor follow-up worden gebruikt voor analyse.

Bijwerkingen:

Langzame intraveneuze transfusie van herstellende plasmatherapie zal worden gegeven met zorgvuldige controle van de patiënt op eventuele acute transfusiereacties, vooral tijdens de eerste 15-20 minuten. De transfusie wordt binnen 2 uur na aanvang afgerond met bewaking en registratie van de vitale functies van de patiënt door de transfusieverpleegkundige. Bijwerkingen worden gedefinieerd als alle ernstige of onaanvaardbare gebeurtenissen die, naar het oordeel van de onderzoekers, vereisen dat de proefpersoon zich terugtrekt uit het onderzoek. Deze omvatten:

1. Allergische reacties (waaronder orofarynxoedeem, ernstige huiduitslag, bronchospasmen en allergische reacties van het directe type).
2. Complicaties van intravasculaire volumeoverbelasting en transfusiegerelateerd acuut longletsel (TRALI).

3. Ernstige bijwerkingen

   1. Levensbedreigend
   2. Dood
   3. Aanzienlijke handicap/onbekwaamheid
   4. Ziekenhuisopname of langdurige ziekenhuisopname
   5. Aangeboren afwijking

Ethiek Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki (versie 2013) en de principes van Good Clinical Practice. Deelname aan het onderzoek is vrijwillig en onderhevig aan schriftelijke geïnformeerde toestemming. Elke deelnemer zal op de hoogte worden gebracht van zijn of haar recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder boete of verlies van voordelen, waaronder standaardzorg. De vertrouwelijkheid van alle proefpersonen zal tijdens het onderzoek worden gehandhaafd. Bloed- en plasma-eenheden worden opgeslagen met behulp van ID-nummers in plaats van identificeerbare informatie. Alleen geautoriseerd personeel krijgt toegang tot de medische dossiers van de betrokkene.

Ethische goedkeuring is verkregen van de AKUH-commissie voor ethische toetsing en de Nationale commissie voor bio-ethiek voordat de proef begint, en alle daaropvolgende protocolwijzigingen zullen onmiddellijk worden voorgelegd aan de ERC. Een kopie van het definitieve onderzoeksrapport zal ook worden ingediend bij de ERC.

PI zal de gegevens frequent controleren op kwaliteit en volledigheid. CRF-gegevens worden afgeleid van brongegevens en alle CRF's worden achter slot en grendel bewaard. Elektronische gegevens worden opgeslagen in de computer van de hoofdonderzoeker in een met een wachtwoord beveiligd bestand.