Konvalescent plasmabehandling vid COVID-19 (COLLATE)

Mål:

Att undersöka effektiviteten och säkerheten av transfusion av konvalescent plasma insamlad från patienter som har tillfrisknat från COVID-19-sjukdomen till patienter som är inlagda på Aga Khan University Hospital för hantering av aktiv COVID-19-sjukdom.

Metoder:

A. Studiedesign Icke-randomiserad öppen etikettförsök

B. Studiepopulation

1. CP-givare:

   Inklusionskriterier: Alla följande bör uppfyllas:

   i. Öppenvårdspatienter eller utskrivna slutenvårdspatienter med AKUH diagnostiserade med SARS-CoV-2-infektion i realtid omvänd transkriptas-polymeraskedjareaktion (rRT-PCR) och som har lämnat skriftligt informerat samtycke för inkludering i försöket; ii. Bevis på viralt clearance genom negativ rRT-PCR vid (1) klinisk återhämtning och (2) 24 timmar före den avsedda tidpunkten för CP-uppsamling. Intervallet mellan dessa två tester bör vara minst 14 dagar.

   iii. Ålder mellan 18-60 år

   Uteslutningskriterier Ej berättigad att donera plasma enligt donatorvalskriterier som används vid AKUHs blodbank

   CP-mottagare (behandlingsarm):

   Inklusionskriterier i. Slutenvårdspatienter vid AKU med positiv SARS-CoV-2-infektion genom rRT-PCR och som har lämnat skriftligt informerat samtycke för inkludering i prövningen; ii. Ålder ≥ 18 år; iii. Allvarlig eller omedelbart livshotande covid-19 definierad av något av:

   • Andningsfrekvens ≥ 30/min;
   • Syremättnad i blodet ≤ 93 % vid rumsluft;
   • Partialtryck av arteriellt syre till fraktion av inandat syreförhållande < 300;
   • Lunginfiltrerar > 50 % inom 24 till 48 timmar vid radiologi (röntgen eller datortomografi);
   • Behov av mekanisk ventilation.
   • andningssvikt
   • septisk chock
   • dysfunktion eller fel på flera organ

   Uteslutningskriterier i. Negativ rRT-PCR från luftvägssekret eller blod inom 48 timmar före bedömning av lämplighet.

   ii. Historik med allergisk reaktion mot blod- eller plasmaprodukter (enligt utredarens bedömning).

   iii. Medicinska tillstånd där mottagande av 500 ml intravaskulär volym kan vara skadligt för patienten (t.ex. aktivt dekompenserad kongestiv hjärtsvikt).

   iv. Inskrivning i någon annan klinisk prövning för en undersökningsterapi.

2. Kontrollgrupp:

COVID-19-patienter som rekryteras under perioden innan CP blir tillgänglig eller för vilka ingen kompatibel CP är tillgänglig kommer att ges Standard of Care och kommer att följas för studieresultat. Data från dessa SC-patienter kommer att användas som jämförelse i analysen av studien.

C. Informerat samtycke

1. CP-donatorer: Samtycke för CP-donation från de som är berättigade att donera kommer att tas av huvudutredaren.
2. CP-mottagare: Informerat samtycke kommer att tas av en vårdgivare i det primära teamet som tar hand om patienten med hjälp av vanliga försiktighetsåtgärder för infektionskontroll. Om patienten bedöms sakna samtyckesförmåga, tas samtycke av närstående.

D. Studieförfaranden

1. Konvalescent plasmainsamling och förvaring:

   Potentiella donatorer som uppfyller inkluderingskriterierna och har gett informerat samtycke kommer att genomgå tester före donation för att bedöma den slutliga lämpligheten för donation, enligt rutinpolicyn och rutinerna. Testning före donation kommer att inkludera:

   • ABO och RhD gruppering
   • Blodscreeningtest för transfusionsöverförbara infektioner enligt blodbankens rutinpolicy och procedurer inklusive serologi av HBV, HCV, HIV, malaria & syfilis och nukleinsyratestning (NAT) för HBV, HCV och HIV.
   • Testning av IgG-antikroppar genom SARS-CoV-2 IgG-antikroppar ELISA-kit (Provet kommer också att lagras för PRNT-testning som kommer att utföras senare när anläggningen blir tillgänglig) Resultaten av tester före donation kommer att granskas. Potentiella donatorer som testar negativa för alla TTI-tester och positiva för SARS CoV-2 Ig G-antikroppar kommer att väljas ut för CP-donationer. CP kommer företrädesvis att samlas in genom aferes från donatorer eftersom det möjliggör insamling och lagring av stora volymer CP som kan användas för mer än en patient. Vid aferesprocedur skulle ungefär en liter plasma erhållas från donatorn och ersättningsvätska (1000 ml normal koksaltlösning) kommer att infunderas. Denna 1000 ml plasma kommer att delas upp i 2 portioner om 500 ml vardera, så att den kan användas för att transfusionera 2 patienter.

   Aferesprincip: Donatoraferes är en process där helblod dras ut från en donators cirkulation; önskad komponent (blodplättar, plasma, röda blodkroppar eller stamceller) separeras och behålls medan återstoden återförs till givaren. Under aferes pumpar blodet genom cellseparatorn och de önskade komponenterna samlas upp i en steril plastbehållare och de återstående återstående elementen återförs till givaren.

   Steg före proceduren:

   • Säkerställ givaridentitet.
   • Se till att givaren har fått något att äta och dricka innan aferes.
   • Mät och registrera vikt och längd.
   • Jourhavande läkare säkerställer att donatorn är lämplig att genomgå proceduren.
   • Läkaren fyller i donatorutvärderingsformuläret före proceduren och teknologen fyller också i återstående kolumn av utvärderingsformuläret under och efter proceduren.
   • Informerat samtycke erhålls av läkare och undertecknat av givare med alla risker diskuterade.

   Procedur:

   Aferesteknologen installerar satsen och förbereder maskinen för proceduren enligt tillverkarens riktlinjer eller manual. Sedan anger han donatorns ålder, kön, vikt, längd och hematokrit i en maskin. Sedan visar maskinen den totala blodvolymen.

   När maskinen är klar rengör teknologen insidan av båda armarna; för in en nål i en ven i varje arm, kopplar donatorn till aferesmaskinen. Utför proceduren enligt tillverkarens manual. Blod tas från en av donatorns armar och centrifugeras i en centrifug i maskinen, vilket separerar blodplättar från helblod. Donatorns blod är i ett sterilt afereskit med slutet system i centrifugen. Denna sats gör att blodet kan centrifugeras i centrifugen och förhindra att det vidrör maskinen, vilket eliminerar risken för kontaminering. Efter plasmaseparationen återgår givarens röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar till givaren genom den andra armen.

   När den önskade komponenten samlats in, välj reinfusion och blodet som finns kvar i kretsen återförs till givaren. Nålar tas bort och tryck appliceras på venpunktionsstället tills blödningen har upphört. Ett tryckförband appliceras sedan på flebotomistället. Sats och andra engångsartiklar kassera i en lämplig engångsbehållare för biologiskt farligt material och skicka till förbränning.

   När proceduren är avslutad, ges instruktioner efter donation till givaren, och efter proceduren ber teknologen givaren att vila i 15 till 20 minuter (skriftlig information vid tidpunkten för donationen).

   Om donatorn mår bra, bad han/hon att få stå vid stolen några ögonblick för att säkerställa att inte upplever hypotoni. Annars uppsök läkare om du känner dig obekväm.

   Givaren skulle ges god vård före, under och efter helblodsdonationen eller aferesproceduren. Jourhavande läkare och medicintekniker kommer att övervaka givaren under hela proceduren. Eventuella biverkningar från donatorn kommer att hanteras på ett adekvat och snabbt sätt och registreras enligt rutiner och rutiner för blodbanken.

   Inter-donationsintervallet för uppsamling av plasma genom aferes skulle inte vara mindre än två veckor.

   Endast om en donator inte är lämplig att genomgå aferes eller inte accepterar aferesproceduren, kommer en sådan donator att ges möjlighet att donera helblod. Denna metod kommer att vara precis som rutinmässig blodgivning där vi samlar upp 450-500 ml helblod från givaren i en påse. Vi kommer sedan att använda den insamlade helblodspåsen för att förbereda plasma (ca. 150 ml plasma) genom centrifugering, enligt rutinmässig blodbanks SOP. Den plasma som samlas in med denna helblodsmetod kommer att behöva poolas, dvs 3 plasmaenheter som samlats in från olika donatorer kommer att slås samman för att få en enda patients dos (500 ml).

   Potentiella donatorer med onormala TTI-testresultat skulle inte accepteras och kommer att hänvisas till lämpliga vårdinstitutioner för vidare utredning, bekräftelse, rådgivning, behandling och vård.

   CP som separeras från helblodsdonationer eller samlas in genom aferes kommer att lagras som "flytande plasma" mellan +2 grader Celsius och +6 grader Celsius i blodbankskylskåp i upp till 40 dagar. Alternativt kommer den att frysas antingen inom 8 timmar efter insamlingen som "Fresh Frozen Plasma" eller inom 18-24 timmar efter insamlingen som "Plasma Frozen Within 24 hours" och lagras i upp till 12 månader vid eller under -18 grader Celsius i en kontrollerad plasmafrys.

2. Administrering av konvalescent plasmaterapi till patienter med covid-19-patienter som uppfyller behörighetskriterierna för behandling kommer att kontaktas för samtycke.

Patienterna kommer att få sin blodgrupp bestämmas. CP måste vara ABO-kompatibel med mottagarens blodgrupp.

Oavsett om plasma har erhållits från aferesförfarande eller separerat från helblodsdonation, skulle transfusionsprotokollet vara detsamma. Patienterna kommer att få två på varandra följande transfusioner av 250 ml ABO-kompatibel konvalescent plasma (dvs. 500 ml konvalescent plasma totalt). Varje transfusion kommer att administreras under en 20-minutersperiod, med ett 15-minuters intervall mellan de två transfusionerna. Transfusion kommer att göras i enlighet med den standardpolicy som rutinmässigt används på sjukhus för administrering av blodprodukter.

E. Samtidig behandling Det kliniska teamet kommer att ha fullständig oberoende kontroll över patienthanteringen och som sådan kommer annan behandling än CP-terapi inte att påverkas av interventions- eller studieteamet. Saminterventioner, inklusive kortikosteroider, antivirala läkemedel, interferon etc. kommer att dokumenteras på formulären för studiefallsrapporter.

F. Återkallande av försökspersoner Försökspersoner kan när som helst frivilligt dra sig ur prövningen efter att ha informerat utredarna. Vid tidpunkten för informerat samtycke och igen vid meddelandet av detta beslut kommer vikten av att stanna i studien under hela uppföljningen att förklaras för försökspersonerna av utredarna. Orsaken till utträdet kommer att dokumenteras.

För försökspersoner som drar sig tillbaka på grund av biverkningar som definieras nedan, kommer utredarna att noggrant följa upp sina biverkningar tills försökspersonen återgår till baslinjetillståndet eller tills deras tillstånd är stabilt. Om försökspersoner går förlorade för uppföljning kommer befintliga data som samlats in fram till tidpunkten för förlusten för att följa upp att användas för analys.

Biverkningar:

Långsam intravenös transfusion av konvalescent plasmaterapi kommer att ges med noggrann övervakning av patienten för eventuella akuta transfusionsreaktioner, särskilt under de första 15-20 minuterna. Transfusionen kommer att slutföras inom 2 timmar efter påbörjad med övervakning och registrering av patientens vitala tecken av transfusionssköterskan. Biverkningar definieras som alla allvarliga eller oacceptabla händelser som, enligt utredarnas bedömning, kräver att försökspersonen dras ur studien. Dessa inkluderar:

1. Allergiska reaktioner (inklusive orofaryngealt ödem, svåra hudutslag, bronkospasm och allergiska reaktioner av omedelbar typ).
2. Komplikationer av intravaskulär volymöverbelastning och transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI).

3. Allvarliga biverkningar

   1. Livshotande
   2. Död
   3. Betydande funktionsnedsättning/oförmåga
   4. Sjukhusinläggning eller långvarig sjukhusvistelse
   5. Medfödd abnormitet

Etik Försöket kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen (version 2013) och principerna för god klinisk praxis. Inkludering i rättegången kommer att vara frivillig och under förutsättning av skriftligt informerat samtycke. Varje deltagare kommer att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur studien utan påföljd eller förlust av förmåner inklusive standardvård. Sekretess för alla försökspersoner kommer att upprätthållas under hela rättegången. Blod- och plasmaenheter kommer att lagras med ID-nummer istället för identifierbar information. Tillgång till patientjournaler kommer endast att ges till behörig personal.

Etiskt godkännande har erhållits från AKUHs etiska granskningskommitté och National Bioethics Committe innan försöket påbörjas och alla efterföljande protokolländringar kommer att skickas till ERC omedelbart. En kopia av den slutliga studierapporten kommer också att skickas till ERC.

PI kommer att övervaka data ofta för kvalitet och fullständighet. CRF-data kommer att härledas från källdata och alla CRF:er kommer att förvaras i lås och nyckel. Elektronisk data kommer att lagras i huvudutredarens dator i en lösenordsskyddad fil.