新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における回復期血漿治療 (COLLATE)

目的：

新型コロナウイルス感染症から回復した患者から採取した回復期血漿を、活動性新型コロナウイルス感染症の管理のためにアガ・カーン大学病院に入院している患者に輸血する有効性と安全性を調査する。

方法:

A. 研究デザイン 非ランダム化オープンラベル試験

B. 研究対象集団

1. CP寄付者:

   包含基準: 以下をすべて満たす必要があります。

   私。リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（rRT-PCR）によりSARS-CoV-2感染症と診断され、治験に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提出したAKUHの外来患者または退院した入院患者。 ii. (1) 臨床的回復時、および (2) CP 収集予定時刻の 24 時間前における陰性 rRT-PCR によるウイルス除去の証拠。 これら 2 つのテストの間隔は少なくとも 14 日である必要があります。

   iii. 18歳から60歳までの年齢

   除外基準 AKUH 血液銀行で使用されるドナー選択基準に従って血漿を提供する資格がない

   CP レシピエント (治療群):

   包含基準 i. rRT-PCR法によるSARS-CoV-2感染陽性が確認され、治験に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提出したAKUの入院患者。 ii. 年齢 18 歳以上。 iii. 以下のいずれかによって定義される重篤または即時に生命を脅かす新型コロナウイルス感染症（COVID-19）:

   • 呼吸数 ≥ 30/分;
   • 室内空気での血中酸素飽和度 ≤ 93%。
   • 動脈血酸素分圧対吸気酸素分圧比 < 300;
   • 放射線検査 (X 線または CT スキャン) では、24 ～ 48 時間以内に肺の浸潤が 50% を超えます。
   • 機械換気が必要。
   • 呼吸不全
   • 敗血症性ショック
   • 多臓器不全または多臓器不全

   除外基準 ｉ．適格性の評価前 48 時間以内の呼吸器分泌物または血液からの rRT-PCR が陰性。

   ii.血液または血漿製剤に対するアレルギー反応の病歴（研究者が判断）。

   iii. 500 mL の血管内容量の摂取が患者に有害となる可能性がある病状（例、能動的非代償性うっ血性心不全）。

   iv.研究療法のための他の臨床試験への登録。

2. 対照群：

CPが利用可能になるまでの期間中に募集された新型コロナウイルス感染症患者、または適合するCPが存在しない患者には標準治療が与えられ、研究結果が追跡される。 これらのSC患者からのデータは、研究の分析における比較材料として使用されます。

C. インフォームドコンセント

1. CP 提供者: CP 提供の同意は、研究責任者によって提供資格のある者から取られます。
2. CP レシピエント: 標準的な感染予防策を使用して患者をケアするプライマリ チームの医療提供者によってインフォームド コンセントが取られます。 患者様に同意能力がないと判断された場合には、近親者による同意とさせていただきます。

D. 研究手順

1. 回復期血漿の収集と保管:

   対象基準を満たし、インフォームド・コンセントを与えた潜在的なドナーは、通常の方針と手順に従って、寄付の最終的な適合性を評価するために寄付前検査を受けます。 寄付前のテストには次の内容が含まれます。

   • ABO と RhD のグループ化
   • HBV、HCV、HIV、マラリア、梅毒の血清学およびHBV、HCV、HIVの核酸検査（NAT）を含む、血液銀行のルーチンポリシーおよび手順に従った輸血感染症の血液スクリーニング検査。
   • SARS-CoV-2 IgG 抗体 ELISA キットによる IgG 抗体検査（施設が利用可能になった後に実施される PRNT 検査のためにサンプルも保管されます） 寄付前検査の結果が検討されます。 すべての TTI 検査で陰性であり、SARS CoV-2 Ig G 抗体で陽性である潜在的なドナーが CP 寄付の対象として選択されます。 ＣＰは、複数の患者に使用できる大量のＣＰの収集および保管を可能にするため、ドナーからのアフェレーシスによって収集されることが好ましい。 アフェレーシス手順では、ドナーから約 1 リットルの血漿が採取され、補充液 (1000 ml の生理食塩水) が注入されます。 この 1000 ml の血漿は、2 人の患者への輸血に使用できるように、それぞれ 500 ml の 2 つの部分に分割されます。

   アフェレシスの原理 : ドナー アフェレシスは、ドナーの循環から全血を抜き出すプロセスです。目的の成分（血小板、血漿、赤血球、または幹細胞）が分離されて保持され、残りはドナーに返されます。 アフェレーシス中、血液は細胞分離器を通過し、必要な成分が滅菌プラスチック容器に収集され、再結合された残りの成分がドナーに戻されます。

   手順の前のステップ:

   • ドナーの身元を確認します。
   • アフェレーシスの前にドナーが何か飲食したことを確認してください。
   • 体重と身長を測定して記録します。
   • オンコール医師がドナーが手術を受けるのに適しているかどうかを確認します。
   • 医師は処置前にドナー評価フォームに記入し、技師は処置中および処置後に評価フォームの残りの欄にも記入します。
   • 同意は医師によって取得され、すべてのリスクについて話し合った上でドナーによって署名されます。

   手順：

   アフェレーシス技術者は、メーカーのガイドラインまたはマニュアルに従って、キットを取り付け、手順のために機械を準備します。 次に、ドナーの年齢、性別、体重、身長、ヘマトクリット値を機械に入力します。 次に、機械は総血液量を表示します。

   機械の準備が完了すると、技術者は両腕の内側を清掃します。各腕の 1 本の静脈に針を挿入し、ドナーをアフェレーシス装置に接続します。 メーカーのマニュアルに従って手順を実行します。 ドナーの腕の 1 つから血液が採取され、機械内の遠心分離機で回転され、全血から血小板が分離されます。 ドナーの血液は、遠心分離機内の無菌の閉鎖系アフェレーシス キットに入っています。 このキットを使用すると、血液を遠心分離機内で回転させ、血液が機械に触れることを防ぎ、汚染のリスクを排除できます。 血漿分離後、ドナーの赤血球、白血球、血小板がもう一方のアームを通ってドナーに戻ります。

   目的の成分が収集されたら再注入を選択し、回路に残った血液をドナーに戻します。 針が抜かれ、出血が止まるまで静脈穿刺部位に圧力が加えられます。 次に、瀉血部位に圧迫包帯が適用されます。 キットおよびその他の使い捨てアイテムは、適切なバイオハザード使い捨て容器に入れて廃棄し、焼却に送ります。

   処置が完了すると、提供者に提供後の指示が与えられ、処置後技師は提供者に 15 ～ 20 分間休むように求めます (提供時の情報は記載されています)。

   ドナーの体調が良好な場合は、低血圧にならないように数分間椅子のそばに立つように依頼されました。 それ以外の場合は、不快感を感じた場合は医師の診察を受けてください。

   ドナーには、全血献血またはアフェレシス処置の前、最中、後に十分なケアが提供されます。 オンコールの医師と医療技術者が、処置全体を通してドナーを監視します。 ドナーによるいかなる有害反応も、日常的な血液銀行の方針および手順に従って、適切かつ迅速に管理および記録されます。

   アフェレーシスによる血漿採取の間隔は 2 週間以上となります。

   ドナーがアフェレーシスを受けるのに適さない場合、またはアフェレーシス手順に同意しない場合にのみ、そのようなドナーには全血を提供するオプションが与えられます。 この方法は通常の献血と同じで、ドナーからバッグに450～500mlの全血を採取します。 採取した全血バッグを用いて血漿（約30ml）を調製します。 日常的な血液銀行 SOP に従って、遠心分離により血漿 150 ml）を採取します。 この全血法で収集された血漿はプールする必要があります。つまり、1 人の患者の用量 (500 ml) を得るために、異なるドナーから収集された 3 つの血漿ユニットがプールされます。

   TTI 検査結果に異常があるドナー候補は受け入れられず、さらなる調査、確認、カウンセリング、治療、ケアのために適切な医療機関に紹介されます。

   全血献血から分離された、またはアフェレーシスによって収集された CP は、摂氏 +2 度から摂氏 +6 度の「液体血漿」として血液銀行の冷蔵庫で最長 40 日間保管されます。 あるいは、「新鮮凍結血漿」として採取後 8 時間以内に凍結するか、「24 時間以内凍結血漿」として採取後 18 ～ 24 時間以内に凍結し、摂氏 -18 度以下で最長 12 か月間保管します。制御されたプラズマ冷凍庫。

2. 治療の適格基準を満たす患者への回復期血漿療法の投与については、同意を得るためにアプローチされます。

患者さんは血液型を調べます。 CP はレシピエントの血液型と ABO 互換性がある必要があります。

血漿がアフェレーシス手順で得られたものであっても、全血献血から分離されたものであっても、輸血プロトコルは同じです。 患者は、ABO 適合性回復期血漿 250 ml の 2 回連続輸血を受けます。 合計500mlの回復期血漿）。 各輸血は 20 分間かけて行われ、2 回の輸血の間には 15 分の間隔が設けられます。 輸血は、病院で血液製剤を投与するために日常的に使用されている標準方針に従って行われます。

E. 併用療法 臨床チームは患者管理を完全に独立して管理するため、CP 療法以外の管理は介入または研究チームの影響を受けません。 コルチコステロイド、抗ウイルス薬、インターフェロンなどの併用介入は、研究症例報告書に記録されます。

F. 被験者の辞退 被験者は、研究者に通知した後、いつでも自発的に治験から辞退することができます。 インフォームドコンセントの際、およびこの決定の伝達時に、研究者は追跡期間全体にわたって研究に参加することの重要性を被験者に説明します。 撤退理由は文書化されます。

以下に定義する有害事象（AE）により中止した被験者については、被験者がベースライン状態に戻るか状態が安定するまで、治験責任医師はAEを綿密に追跡調査します。 被験者が追跡不能になった場合、追跡不能になるまでに収集された既存のデータが分析に使用されます。

有害事象:

回復期血漿療法のゆっくりとした静脈内輸血は、特に最初の 15 ～ 20 分間、急性輸血反応について患者を注意深く監視しながら行われます。 輸血は、輸血看護師による患者のバイタルサインの監視と記録により、開始から 2 時間以内に完了します。 有害事象は、研究者の判断で被験者を研究から撤退する必要がある重篤または耐え難い事象として定義されます。 これらには次のものが含まれます。

1. アレルギー反応（中咽頭浮腫、重度の発疹、気管支けいれん、即時型アレルギー反応を含む）。
2. 血管内容量過負荷および輸血関連急性肺損傷（TRALI）の合併症。

3. 重篤な有害事象

   1. 生命を脅かす
   2. 死
   3. 重度の障害/無能力
   4. 入院または長期入院
   5. 先天異常

倫理 治験はヘルシンキ宣言（2013年版）の原則および適正臨床実施の原則に従って実施されます。 治験への参加は任意であり、書面によるインフォームドコンセントの提供が条件となります。 各参加者には、ペナルティや標準治療を含む利益の損失なしに、いつでも研究から撤退する権利が通知されます。 すべての被験者の秘密は試験期間中維持されます。 血液および血漿ユニットは、識別可能な情報の代わりに ID 番号を使用して保管されます。 対象の医療記録へのアクセスは、許可されたスタッフのみに提供されます。

治験開始前に AKUH 倫理審査委員会および国家生命倫理委員会から倫理的承認が得られており、その後の治験実施計画書の修正は直ちに ERC に提出されます。 最終試験報告書のコピーも ERC に提出されます。

PI は、データの品質と完全性を頻繁に監視します。 CRF データはソース データから派生し、すべての CRF はロックおよびキーで保持されます。 電子データは、パスワードで保護されたファイルとして主任研究者のコンピュータに保存されます。