Trattamento al plasma convalescente in COVID-19 (COLLATE)

Obbiettivo:

Per studiare l'efficacia e la sicurezza della trasfusione di plasma convalescente raccolto da pazienti che si sono ripresi dalla malattia COVID-19 a pazienti ricoverati presso l'Aga Khan University Hospital per la gestione della malattia attiva COVID-19.

Metodi:

A. Disegno dello studio Studio in aperto non randomizzato

B. Popolazione studiata

1. Donatori CP:

   Criteri di inclusione: devono essere soddisfatti tutti i seguenti requisiti:

   io. Pazienti ambulatoriali o ricoverati dimessi di AKUH con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 mediante reazione a catena della polimerasi inversa in tempo reale (rRT-PCR) e che hanno fornito il consenso informato scritto per l'inclusione nello studio; ii. Evidenza della clearance virale mediante rRT-PCR negativa al (1) recupero clinico e (2) 24 ore prima dell'orario previsto per la raccolta della CP. L'intervallo tra questi due test dovrebbe essere di almeno 14 giorni.

   iii. Età tra i 18 e i 60 anni

   Criteri di esclusione Non idoneo alla donazione di plasma in base ai criteri di selezione dei donatori utilizzati presso la banca del sangue AKUH

   Destinatari CP (braccio di trattamento):

   Criteri di inclusione i. Pazienti ricoverati presso AKU con infezione da SARS-CoV-2 positiva mediante rRT-PCR e che hanno fornito il consenso informato scritto per l'inclusione nello studio; ii. Età ≥ 18 anni; iii. COVID-19 grave o immediatamente pericoloso per la vita definito da uno qualsiasi dei seguenti elementi:

   • Frequenza respiratoria ≥ 30/min;
   • Saturazione dell'ossigeno nel sangue ≤ 93% all'aria ambiente;
   • Rapporto tra pressione parziale di ossigeno arterioso e frazione di ossigeno inspirato < 300;
   • Infiltrati polmonari > 50% entro 24-48 ore alla radiologia (radiografia o TAC);
   • Necessità di ventilazione meccanica.
   • insufficienza respiratoria
   • shock settico
   • disfunzione o insufficienza multiorgano

   Criteri di esclusione i. rRT-PCR negativa da secrezioni respiratorie o sangue entro 48 ore prima della valutazione dell'idoneità.

   ii. Storia di reazione allergica a prodotti del sangue o del plasma (come giudicato dallo sperimentatore).

   iii. Condizioni mediche in cui la ricezione di 500 ml di volume intravascolare può essere dannosa per il paziente (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia attivamente scompensata).

   iv. Iscrizione a qualsiasi altra sperimentazione clinica per una terapia sperimentale.

2. Gruppo di controllo:

I pazienti COVID-19 reclutati durante il periodo precedente alla disponibilità della CP o per i quali non è disponibile una CP compatibile riceveranno lo Standard di cura e saranno seguiti per i risultati dello studio. I dati di questi pazienti SC saranno utilizzati come confronto nell'analisi dello studio.

C. Consenso informato

1. Donatori di CP: il consenso per la donazione di CP da parte di coloro che possono donare sarà preso dal ricercatore principale.
2. Destinatario CP: il consenso informato sarà preso da un operatore sanitario nel team primario che si prende cura del paziente utilizzando le precauzioni standard per il controllo delle infezioni. Se si ritiene che il paziente non abbia la capacità di dare il consenso, il consenso sarà preso dai parenti prossimi.

D. Procedure di studio

1. Raccolta e conservazione del plasma convalescente:

   I potenziali donatori che soddisfano i criteri di inclusione e hanno dato il consenso informato saranno sottoposti a test pre-donazione per valutare l'idoneità finale alla donazione, secondo la politica e le procedure di routine. I test pre-donazione includeranno:

   • Raggruppamento ABO e RhD
   • Test di screening del sangue per infezioni trasmissibili per trasfusione secondo la politica e le procedure di routine della banca del sangue, tra cui sierologia di HBV, HCV, HIV, malaria e sifilide e test dell'acido nucleico (NAT) per HBV, HCV e HIV.
   • Test degli anticorpi IgG tramite kit ELISA di anticorpi IgG SARS-CoV-2 (il campione verrà conservato anche per il test PRNT che verrà eseguito in seguito quando la struttura sarà disponibile) I risultati del test pre-donazione saranno esaminati. I potenziali donatori che risultano negativi a tutti i test TTI e positivi agli anticorpi SARS CoV-2 Ig G, saranno selezionati per le donazioni CP. La CP verrà preferibilmente raccolta mediante aferesi dai donatori poiché consente la raccolta e la conservazione di grandi volumi di CP che possono essere utilizzati per più di un paziente. Nella procedura di aferesi, si otterrebbe circa un litro di plasma dal donatore e si infonderebbe fluido sostitutivo (1000 ml di soluzione fisiologica normale). Questo plasma da 1000 ml sarà diviso in 2 porzioni da 500 ml ciascuna, in modo che possa essere utilizzato per trasfondere 2 pazienti.

   Principio dell'aferesi: l'aferesi del donatore è un processo in cui il sangue intero viene prelevato dalla circolazione del donatore; componente desiderato (piastrine, plasma, globuli rossi o cellule staminali) viene separato e trattenuto mentre il resto viene restituito al donatore. Durante l'aferesi il sangue pompa attraverso il separatore cellulare ei componenti desiderati vengono raccolti in un contenitore di plastica sterile e gli elementi rimanenti ricombinati vengono restituiti al donatore.

   Fasi pre-procedurali:

   • Garantire l'identità del donatore.
   • Assicurarsi che il donatore abbia mangiato e bevuto qualcosa prima dell'aferesi.
   • Misurare e registrare peso e altezza.
   • Il medico di guardia assicura che il donatore sia idoneo a sottoporsi alla procedura.
   • Il medico compila il modulo di valutazione del donatore prima della procedura e il tecnico compila anche la colonna rimanente del modulo di valutazione durante e dopo la procedura.
   • Il consenso informato è ottenuto dal medico e firmato dal donatore con tutti i rischi discussi.

   Procedura:

   Il tecnico dell'aferesi installa il kit e prepara la macchina per la procedura secondo le linee guida o il manuale del produttore. Quindi inserisce l'età, il sesso, il peso, l'altezza e l'ematocrito del donatore in una macchina. Quindi la macchina visualizza il volume totale del sangue.

   Quando la macchina è pronta, il tecnico pulisce l'interno di entrambi i bracci; inserisce un ago in una vena di ciascun braccio, collega il donatore alla macchina per l'aferesi. Esegue la procedura secondo il manuale del produttore. Il sangue viene prelevato da una delle braccia del donatore e viene centrifugato in una centrifuga all'interno della macchina, separando così le piastrine dal sangue intero. Il sangue del donatore si trova in un kit sterile per aferesi a sistema chiuso all'interno di una centrifuga. Questo kit permette di centrifugare il sangue nella centrifuga ed evitare che entri in contatto con la macchina, eliminando il rischio di contaminazione. Dopo la separazione del plasma, i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine del donatore ritornano al donatore attraverso l'altro braccio.

   Quando il componente desiderato viene raccolto selezionare la reinfusione e il sangue rimanente nel circuito viene restituito al donatore. Gli aghi vengono rimossi e la pressione viene applicata al sito di prelievo venoso fino a quando l'emorragia non si è arrestata. Una medicazione a pressione viene quindi applicata al sito di flebotomia. Kit e altri articoli monouso smaltire in un apposito contenitore monouso a rischio biologico e inviare all'incenerimento.

   Quando la procedura è completata, le istruzioni post-donazione vengono fornite al donatore e, dopo la procedura, il tecnico chiede al donatore di riposare per 15-20 minuti (informazione scritta al momento della donazione).

   Se il donatore si sente bene, ha chiesto di stare in piedi vicino alla sedia per alcuni istanti per assicurarsi che non si verifichi ipotensione. Altrimenti consultare un medico se si sente a disagio.

   Il donatore dovrebbe ricevere una buona assistenza prima, durante e dopo la donazione di sangue intero o la procedura di aferesi. Il medico di guardia e il tecnico medico monitoreranno il donatore durante tutta la procedura. Eventuali reazioni avverse del donatore saranno gestite e registrate in modo adeguato e tempestivo secondo la politica e le procedure di routine della banca del sangue.

   L'intervallo tra le donazioni per la raccolta del plasma mediante aferesi non sarebbe inferiore a due settimane.

   Solo se un donatore non è idoneo a sottoporsi ad aferesi o non è d'accordo per la procedura di aferesi, a tale donatore verrà data la possibilità di donare sangue intero. Questo metodo sarà proprio come la normale donazione di sangue in cui raccoglieremo 450-500 ml di sangue intero dal donatore in una sacca. Utilizzeremo quindi la sacca di sangue intero raccolto per preparare il plasma (ca. 150 ml di plasma) mediante centrifugazione, come da SOP di routine della banca del sangue. Il plasma raccolto con questo metodo di sangue intero dovrà essere raggruppato, ovvero 3 unità di plasma raccolte da diversi donatori verranno raggruppate per ottenere la dose di un singolo paziente (500 ml).

   I potenziali donatori con risultati anormali del test TTI non sarebbero accettati e verranno indirizzati a istituti sanitari appropriati per ulteriori indagini, conferma, consulenza, trattamento e assistenza.

   La CP separata da donazioni di sangue intero o raccolta mediante aferesi verrà conservata come "plasma liquido" tra +2 gradi centigradi e +6 gradi centigradi nei frigoriferi delle banche del sangue per un massimo di 40 giorni. In alternativa, sarà congelato entro 8 ore dalla raccolta come "Plasma fresco congelato" o entro 18-24 ore dalla raccolta come "Plasma congelato entro 24 ore" e conservato per un massimo di 12 mesi a una temperatura pari o inferiore a -18 gradi centigradi in un congelatore al plasma controllato.

2. Somministrazione della terapia al plasma convalescente a pazienti I pazienti COVID-19 che soddisfano i criteri di ammissibilità per il trattamento saranno contattati per il consenso.

Ai pazienti verrà determinato il loro gruppo sanguigno. CP deve essere ABO compatibile con il gruppo sanguigno del ricevente.

Indipendentemente dal fatto che il plasma sia stato ottenuto dalla procedura di aferesi o separato dalla donazione di sangue intero, il protocollo trasfusionale sarebbe lo stesso. I pazienti riceveranno due trasfusioni consecutive di 250 ml di plasma convalescente compatibile con ABO (es. 500 ml di plasma convalescente in totale). Ogni trasfusione verrà somministrata per un periodo di 20 minuti, con un intervallo di 15 minuti tra le due trasfusioni. La trasfusione verrà eseguita in conformità con la politica standard abitualmente utilizzata in ospedale per la somministrazione di emoderivati.

E. Terapia concomitante Il team clinico avrà il controllo completo e indipendente della gestione del paziente e, come tale, la gestione diversa dalla terapia CP non sarà influenzata dall'intervento o dal team dello studio. I co-interventi, compresi i corticosteroidi, i farmaci antivirali, l'interferone ecc. saranno documentati sui moduli di segnalazione dei casi di studio.

F. Ritiro dei soggetti I soggetti possono ritirarsi volontariamente dalla sperimentazione in qualsiasi momento dopo averne informato gli investigatori. Al momento del consenso informato e nuovamente alla comunicazione di tale decisione, verrà spiegata ai soggetti dagli sperimentatori l'importanza della permanenza nello studio per tutta la durata del follow-up. Il motivo del recesso sarà documentato.

Per i soggetti che si ritirano a causa di eventi avversi (EA) definiti di seguito, gli investigatori seguiranno da vicino i loro eventi avversi fino a quando il soggetto ritorna allo stato basale o fino a quando la loro condizione non è stabile. Se i soggetti vengono persi al follow-up, i dati esistenti raccolti fino al momento della perdita al follow-up verranno utilizzati per l'analisi.

Eventi avversi:

La trasfusione endovenosa lenta della terapia al plasma convalescente verrà somministrata con un attento monitoraggio del paziente per eventuali reazioni trasfusionali acute, in particolare durante i primi 15-20 minuti. La trasfusione sarà completata entro 2 ore dall'inizio con il monitoraggio e la registrazione dei segni vitali del paziente da parte dell'infermiere trasfusionale. Gli eventi avversi sono definiti come eventi gravi o intollerabili che, a giudizio degli investigatori, richiedono il ritiro del soggetto dallo studio. Questi includono:

1. Reazioni allergiche (compresi edema orofaringeo, rash grave, broncospasmo e reazioni allergiche di tipo immediato).
2. Complicanze del sovraccarico di volume intravascolare e danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI).

3. Eventi avversi gravi

   1. In pericolo di vita
   2. Morte
   3. Disabilità/incapacità significativa
   4. Ricovero o ricovero prolungato
   5. Anomalia congenita

Etica La sperimentazione sarà condotta in conformità ai principi della Dichiarazione di Helsinki (versione 2013) e ai principi della Buona Pratica Clinica. L'inclusione nella sperimentazione sarà volontaria e soggetta alla fornitura di consenso informato scritto. Ogni partecipante sarà informato del suo diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza penalità o perdita dei benefici, incluso lo standard di cura. La riservatezza di tutti i soggetti sarà mantenuta per tutta la durata del processo. Le unità di sangue e plasma verranno memorizzate utilizzando numeri ID invece di informazioni identificabili. L'accesso alle cartelle cliniche dei soggetti sarà consentito solo al personale autorizzato.

L'approvazione etica è stata ottenuta dal comitato di revisione etica dell'AKUH e dal comitato nazionale per la bioetica prima dell'inizio del processo e qualsiasi successiva modifica del protocollo sarà immediatamente presentata all'ERC. Una copia della relazione finale dello studio sarà inoltre inviata all'ERC.

PI monitorerà frequentemente i dati per verificarne la qualità e la completezza. I dati CRF saranno derivati ​​dai dati di origine e tutti i CRF saranno tenuti sotto chiave. I dati elettronici saranno archiviati nel computer del ricercatore principale in un file protetto da password.