Leczenie osoczem rekonwalescentów w COVID-19 (COLLATE)

Cel:

Zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa transfuzji osocza rekonwalescentów pobranego od pacjentów, którzy wyzdrowieli z choroby COVID-19, pacjentom przyjętym do Szpitala Uniwersyteckiego Aga Khan w celu leczenia czynnej choroby COVID-19.

Metody:

A. Projekt badania Nierandomizowane badanie otwarte

B. Badana populacja

1. Dawcy CP:

   Kryteria włączenia: Powinny być spełnione wszystkie poniższe warunki:

   I. Pacjenci ambulatoryjni lub wypisani pacjenci AKUH, u których zdiagnozowano zakażenie SARS-CoV-2 metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą w czasie rzeczywistym (rRT-PCR) i którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na włączenie do badania; II. Dowód klirensu wirusa przez negatywny rRT-PCR w (1) klinicznym wyzdrowieniu i (2) 24 godziny przed planowanym czasem pobrania CP. Odstęp między tymi dwoma badaniami powinien wynosić co najmniej 14 dni.

   iii. Wiek od 18 do 60 lat

   Kryteria wykluczenia Nie kwalifikuje się do oddania osocza zgodnie z kryteriami selekcji dawców stosowanymi w banku krwi AKUH

   Biorcy CP (ramię leczenia):

   Kryteria włączenia Pacjenci hospitalizowani w AKU z pozytywnym zakażeniem SARS-CoV-2 metodą rRT-PCR, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na włączenie do badania; II. Wiek ≥ 18 lat; iii. Ciężki lub bezpośrednio zagrażający życiu COVID-19 określony przez:

   • częstość oddechów ≥ 30/min;
   • Nasycenie krwi tlenem ≤ 93% w powietrzu pokojowym;
   • Stosunek ciśnienia parcjalnego tlenu tętniczego do frakcji wdychanego tlenu < 300;
   • Nacieki w płucach > 50% w ciągu 24 do 48 godzin w badaniu radiologicznym (zdjęcie rentgenowskie lub tomografia komputerowa);
   • Konieczność wentylacji mechanicznej.
   • niewydolność oddechowa
   • wstrząs septyczny
   • dysfunkcja lub niewydolność wielu narządów

   Kryteria wykluczenia Ujemny wynik rRT-PCR z wydzielin oddechowych lub krwi w ciągu 48 godzin przed oceną kwalifikowalności.

   II. Historia reakcji alergicznej na produkty krwi lub osocza (zgodnie z oceną badacza).

   iii. Stany chorobowe, w których podanie 500 ml objętości wewnątrznaczyniowej może być szkodliwe dla pacjenta (np. czynna niewyrównana zastoinowa niewydolność serca).

   iv. Zgłoszenie do jakiegokolwiek innego badania klinicznego dotyczącego terapii eksperymentalnej.

2. Grupa kontrolna:

Pacjenci z COVID-19 rekrutowani w okresie przed udostępnieniem CP lub dla których nie jest dostępny kompatybilny CP, otrzymają Standard opieki i będą obserwowani pod kątem wyników badania. Dane od tych pacjentów z SC zostaną użyte jako komparator w analizie badania.

C. Świadoma zgoda

1. Dawcy CP: Zgoda na dawstwo CP od osób uprawnionych do oddania zostanie podjęta przez głównego badacza.
2. Odbiorca CP: Świadoma zgoda zostanie podjęta przez pracownika służby zdrowia w głównym zespole opiekującym się pacjentem przy użyciu standardowych środków ostrożności w zakresie kontroli zakażeń. Jeżeli pacjent zostanie uznany za niezdolnego do wyrażenia zgody, wówczas zgoda zostanie podjęta przez najbliższego krewnego.

D. Procedury studiowania

1. Pobieranie i przechowywanie osocza ozdrowieńców:

   Potencjalni dawcy, którzy spełniają kryteria włączenia i wyrazili świadomą zgodę, zostaną poddani testom przed dawstwem w celu oceny ostatecznej przydatności do dawstwa, zgodnie z rutynowymi zasadami i procedurami. Testy przed oddaniem obejmują:

   • Grupowanie ABO i RhD
   • Badania przesiewowe krwi w kierunku zakażeń przenoszonych przez transfuzję zgodnie z rutynowymi zasadami i procedurami banku krwi, w tym badania serologiczne w kierunku HBV, HCV, HIV, malarii i kiły oraz testy kwasu nukleinowego (NAT) w kierunku HBV, HCV i HIV.
   • Test na przeciwciała IgG za pomocą zestawów ELISA na przeciwciała SARS-CoV-2 IgG (Próbka będzie również przechowywana do testu PRNT, który zostanie przeprowadzony później, gdy placówka będzie dostępna) Wyniki testów przed oddaniem krwi zostaną poddane przeglądowi. Potencjalni dawcy, którzy uzyskają wynik negatywny na wszystkie testy TTI i pozytywny na przeciwciała SARS CoV-2 Ig G, zostaną wybrani do dawstwa CP. CP będzie korzystnie pobierane przez aferezę od dawców, ponieważ umożliwia to zbieranie i przechowywanie dużych objętości CP, które mogą być użyte dla więcej niż jednego pacjenta. W procedurze aferezy od dawcy można pobrać około jednego litra osocza i podać płyn zastępczy (1000 ml soli fizjologicznej). To 1000 ml osocza zostanie podzielone na 2 porcje po 500 ml każda, tak aby można było użyć go do przetoczenia 2 pacjentów.

   Zasada aferezy: Afereza dawcy to proces, w którym pełna krew jest pobierana z krążenia dawcy; pożądany składnik (płytki krwi, osocze, krwinki czerwone lub komórki macierzyste) jest oddzielany i zatrzymywany, podczas gdy pozostała część jest zwracana dawcy. Podczas aferezy krew przepompowywana jest przez separator komórek, a pożądane składniki są gromadzone w sterylnym plastikowym pojemniku, a pozostałe zrekombinowane elementy wracają do dawcy.

   Czynności poprzedzające procedurę:

   • Zapewnij tożsamość dawcy.
   • Upewnij się, że dawca coś zjadł i wypił przed aferezą.
   • Zmierz i zapisz wagę i wzrost.
   • Dyżurny lekarz upewnia się, czy dawca jest zdolny do poddania się zabiegowi.
   • Lekarz wypełnia formularz oceny dawcy przed zabiegiem, a technolog również wypełnia pozostałą kolumnę formularza oceny w trakcie i po zabiegu.
   • Świadoma zgoda jest uzyskiwana przez lekarza i podpisana przez dawcę z omówionymi wszystkimi zagrożeniami.

   Procedura:

   Technolog aferezy instaluje zestaw i przygotowuje maszynę do zabiegu zgodnie z wytycznymi producenta lub instrukcją. Następnie wprowadza do maszyny wiek, płeć, wagę, wzrost i hematokryt dawcy. Następnie urządzenie wyświetla całkowitą objętość krwi.

   Kiedy maszyna jest gotowa, technolog czyści wnętrze obu ramion; wprowadza igłę do jednej żyły w każdym ramieniu, łączy dawcę z maszyną do aferezy. Wykonuje procedurę zgodnie z instrukcją producenta. Krew pobierana jest z jednego z ramion dawcy i wirowana w wirówce w maszynie, oddzielając w ten sposób płytki krwi od krwi pełnej. Krew dawcy znajduje się w sterylnym zestawie do aferezy w układzie zamkniętym w wirówce. Ten zestaw umożliwia odwirowanie krwi w wirówce i zapobiega kontaktowi jej z maszyną, eliminując ryzyko zanieczyszczenia. Po oddzieleniu osocza krwinki czerwone, krwinki białe i płytki krwi dawcy wracają do dawcy przez drugie ramię.

   Po pobraniu pożądanego składnika należy wybrać reinfuzję, a krew pozostająca w obwodzie zostaje zwrócona dawcy. Igły są usuwane, a miejsce nakłucia żyły jest uciskane, aż do ustania krwawienia. Następnie na miejsce upuszczania krwi nakłada się opatrunek uciskowy. Zestaw i inne elementy jednorazowego użytku należy wyrzucić do odpowiedniego pojemnika jednorazowego użytku stwarzającego zagrożenie biologiczne i wysłać do spalenia.

   Po zakończeniu zabiegu udziela się dawcy wskazówek po pobraniu, a po zabiegu technolog prosi dawcę o odpoczynek przez 15 do 20 minut (pisemna informacja w momencie pobrania).

   Jeżeli dawca czuje się dobrze, prosił, aby stanął na kilka chwil przy krześle, aby upewnić się, że nie wystąpi podciśnienie. W przeciwnym razie udaj się do lekarza, jeśli czujesz się nieswojo.

   Dawca miałby zapewnioną dobrą opiekę przed, w trakcie i po zabiegu pobrania krwi pełnej lub aferezy. Dyżurny lekarz i technolog medyczny będą monitorować dawcę przez cały czas trwania zabiegu. Wszelkie niepożądane reakcje dawcy będą odpowiednio i szybko zarządzane i rejestrowane zgodnie z rutynowymi zasadami i procedurami banku krwi.

   Odstęp między donacjami w celu pobrania osocza przez aferezę wynosiłby nie mniej niż dwa tygodnie.

   Tylko w przypadku, gdy dawca nie kwalifikuje się do poddania się aferezie lub nie wyraża zgody na zabieg aferezy, taki dawca otrzyma możliwość oddania krwi pełnej. Ta metoda będzie przypominać rutynowe oddawanie krwi, w której pobierzemy od dawcy 450-500 ml pełnej krwi do worka. Następnie wykorzystamy pobrany worek krwi pełnej do przygotowania osocza (ok. 150 ml osocza) przez odwirowanie, zgodnie z rutynową procedurą SOP banku krwi. Osocze pobrane tą metodą pełnej krwi będzie wymagało połączenia, tj. 3 jednostki osocza pobrane od różnych dawców zostaną połączone w celu uzyskania pojedynczej dawki dla pacjenta (500 ml).

   Potencjalni dawcy z nieprawidłowymi wynikami testu TTI nie zostaną zaakceptowani i zostaną skierowani do odpowiednich instytucji opieki zdrowotnej w celu dalszego badania, potwierdzenia, poradnictwa, leczenia i opieki.

   CP oddzielona od dawców krwi pełnej lub pobrana za pomocą aferezy będzie przechowywana jako „płynne osocze” w lodówkach banków krwi w temperaturze od +2 do +6 stopni Celsjusza przez okres do 40 dni. Ewentualnie zostanie zamrożony w ciągu 8 godzin od pobrania jako „świeżo mrożone osocze” lub w ciągu 18-24 godzin od pobrania jako „osocze zamrożone w ciągu 24 godzin” i będzie przechowywany przez okres do 12 miesięcy w temperaturze -18 stopni Celsjusza lub niższej w kontrolowana zamrażarka plazmowa.

2. Podanie terapii osoczem rekonwalescencyjnym pacjentom z COVID-19, którzy spełniają kryteria kwalifikujące do leczenia, zostanie poproszone o wyrażenie zgody.

Pacjenci będą mieli ustaloną grupę krwi. CP musi być ABO zgodna z grupą krwi biorcy.

Niezależnie od tego, czy osocze zostało uzyskane w wyniku procedury aferezy, czy też zostało oddzielone od krwi pełnej, protokół transfuzji byłby taki sam. Pacjenci otrzymają dwie kolejne transfuzje po 250 ml osocza rekonwalescentów zgodnego z układem ABO (tj. łącznie 500 ml osocza rekonwalescencyjnego). Każda transfuzja będzie podawana przez 20 minut, z 15-minutową przerwą między dwiema transfuzjami. Transfuzja zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardową polityką rutynowo stosowaną w szpitalu przy podawaniu produktów krwiopochodnych.

E. Terapia towarzysząca Zespół kliniczny będzie miał pełną niezależną kontrolę nad postępowaniem z pacjentem iw związku z tym postępowanie inne niż terapia CP nie będzie podlegać wpływowi interwencji ani zespołu badawczego. Współinterwencje, w tym kortykosteroidy, leki przeciwwirusowe, interferon itp. zostaną udokumentowane w formularzach opisów przypadków.

F. Wycofanie uczestników Uczestnicy mogą dobrowolnie wycofać się z badania w dowolnym momencie po poinformowaniu badaczy. W momencie wyrażenia świadomej zgody i ponownie przy przekazywaniu tej decyzji, badacze wyjaśnią badanym znaczenie pozostania w badaniu przez cały czas trwania obserwacji. Powód odstąpienia zostanie udokumentowany.

W przypadku pacjentów, którzy wycofali się z badania z powodu zdarzeń niepożądanych (AE) zdefiniowanych poniżej, badacze będą ściśle monitorować ich zdarzenia niepożądane, aż do powrotu pacjenta do stanu wyjściowego lub do czasu ustabilizowania się jego stanu. Jeśli uczestnicy zostaną utraconi z obserwacji, do analizy zostaną wykorzystane istniejące dane zebrane do czasu utraty obserwacji.

Zdarzenia niepożądane:

Powolna transfuzja dożylna terapii osoczem rekonwalescencyjnym będzie podawana z uważnym monitorowaniem pacjenta pod kątem wszelkich ostrych reakcji poprzetoczeniowych, szczególnie w ciągu pierwszych 15-20 minut. Transfuzja zostanie zakończona w ciągu 2 godzin od rozpoczęcia, przy monitorowaniu i rejestrowaniu parametrów życiowych pacjenta przez pielęgniarkę transfuzyjną. Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie poważne lub nie do zniesienia zdarzenia, które w ocenie badaczy wymagają wycofania osobnika z badania. Obejmują one:

1. Reakcje alergiczne (w tym obrzęk jamy ustnej i gardła, ciężka wysypka, skurcz oskrzeli i reakcje alergiczne typu natychmiastowego).
2. Powikłania przeciążenia objętością wewnątrznaczyniową i ostrego poprzetoczeniowego uszkodzenia płuc (TRALI).

3. Poważne zdarzenia niepożądane

   1. Zagrażający życiu
   2. Śmierć
   3. Znaczna niepełnosprawność/niezdolność
   4. Hospitalizacja lub przedłużona hospitalizacja
   5. Wrodzona nieprawidłowość

Etyka Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (wersja 2013) oraz zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej. Włączenie do badania będzie dobrowolne i uzależnione od uzyskania pisemnej świadomej zgody. Każdy uczestnik zostanie poinformowany o prawie do wycofania się z badania w dowolnym momencie bez kary lub utraty świadczeń, w tym standardu opieki. Podczas całego procesu zachowana zostanie poufność wszystkich uczestników. Jednostki krwi i osocza będą przechowywane przy użyciu numerów identyfikacyjnych zamiast informacji umożliwiających identyfikację. Dostęp do dokumentacji medycznej podmiotu będzie miał wyłącznie upoważniony personel.

Przed rozpoczęciem badania uzyskano zgodę etyczną Komisji ds. Przeglądu Etycznego AKUH i Krajowej Komisji Bioetycznej, a wszelkie kolejne poprawki do protokołu zostaną niezwłocznie przekazane ERC. Kopia raportu końcowego z badania zostanie również przedłożona ERBN.

PI będzie często monitorować dane pod kątem jakości i kompletności. Dane CRF będą pochodzić z danych źródłowych, a wszystkie CRF będą trzymane pod kluczem. Dane elektroniczne będą przechowywane na komputerze głównego badacza w pliku chronionym hasłem.