Évaluation des concentrations d'AZD8154 dans le sang

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Sujets masculins et/ou féminins en bonne santé, en âge de procréer, âgés de 18 à 55 ans (y compris lors de la visite de dépistage) avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.

3. Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la visite de dépistage et à l'admission à l'unité clinique, ne doivent pas être en lactation et ne doivent pas être en âge de procréer, confirmées lors du dépistage en remplissant 1 des critères suivants (i) Les femmes sont considérées comme ménopausées si elles ont a eu une aménorrhée depuis au moins 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent : les femmes de moins de 50 ans sont considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et si les taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la plage post-ménopausique.

   Les femmes de plus de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.

   (ii) Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

4. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 30 kg/m2 inclus et peser au moins 60 kg et pas plus de 100 kg inclus.
5. Le sujet a un volume expiratoire forcé en 1 seconde ≥ 80 % de la valeur prédite concernant l'âge, la taille, le sexe et l'origine ethnique lors de la visite de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis du chercheur principal, peut soit mettre le volontaire en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du volontaire à participer à l'étude.
2. Le sujet est immunodéprimé.
3. Antécédents de diabète, d'altération de la glycémie à jeun, de syndrome métabolique, d'hypertriglycéridémie ou de troubles lipidiques familiaux.
4. Antécédents actuels ou antérieurs de malignité de tout type, à l'exception du carcinome cutané basal ou épidermoïde traité avec succès par thérapie.
5. Antécédents de troubles respiratoires tels que l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) ou la bronchiolite infantile.
6. Sujet atteint de tuberculose latente ou active, confirmé par un test QuantiFERON® TB Gold positif ou jugé par l'investigateur lors de la visite de dépistage.
7. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments, ou de troubles intestinaux non spécifiés ailleurs.
8. Toute maladie cliniquement importante, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration de l'IMP.

9. Toute anomalie cliniquement importante dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, définie comme suit :

   (i) Alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase > 1,5 x la limite supérieure de la plage de laboratoire normale (LSN).

   (ii) Bilirubine> 1,5 fois la plage de laboratoire ULN. (iii) Nombre absolu de neutrophiles < limite inférieure de la normale (LLN). (iv) Nombre absolu de lymphocytes < LIN.

10. Tout résultat positif lors de la visite de dépistage pour l'antigène de surface sérique de l'hépatite B OU les anticorps de base de l'hépatite B, les anticorps contre le virus de l'hépatite C (anti-VHC) et le virus de l'immunodéficience humaine.

11. Signes vitaux anormaux, après 5 minutes de repos en décubitus dorsal, définis comme l'un des éléments suivants :

    (i) Pression artérielle systolique (TA) < 90 mmHg ou > 140 mmHg. (ii) TA diastolique < 50 mmHg ou > 90 mmHg. (iii) Pouls < 50 ou > 90 battements par minute (bpm).

12. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG de sécurité à 12 dérivations, jugée par l'investigateur.

    (i) Intervalle QT prolongé corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou QTcF raccourci < 340 ms ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.

    (ii) Raccourcissement de l'intervalle PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire).

    (iii) Prolongation de l'intervalle PR (PQ) (> 220 ms) deuxième bloc intermittent de Wenckebach pendant le sommeil (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil n'est pas exclusif) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du troisième degré, ou dissociation AV.

    (iv) Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), bloc de branche incomplet (IBBB) ou retard de conduction intraventriculaire (IVCD) avec QRS > 110 ms. Les sujets avec QRS > 110 ms mais < 115 ms sont acceptables s'il n'y a aucune preuve, par exemple, d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.

13. Utilisation antérieure d'un antagoniste de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) (par exemple, rapamycine, évérolimus) ou d'un inhibiteur de PI3K (inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de PI3K).
14. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues, à en juger par l'enquêteur.
15. Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine (y compris les cigarettes électroniques) au cours des 3 derniers mois.
16. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool à en juger par l'enquêteur.
17. Dépistage positif pour les drogues d'abus ou la cotinine (nicotine) lors de la visite de dépistage ou de l'admission à l'unité clinique ou dépistage positif pour l'alcool à l'admission à l'unité clinique avant la première administration de l'IMP.
18. Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité cliniquement importante en cours, à en juger par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD8154.
19. Réception des vaccins vivants atténués 2 mois avant la première administration de l'IMP et 3 mois après la dernière administration de l'IMP.
20. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat) selon l'enquêteur.
21. Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction ou d'inhibition enzymatiques du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 3 semaines précédant la première administration d'IMP.
22. Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), les remèdes à base de plantes, les vitamines mégadoses (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et les minéraux pendant les 2 semaines précédant la première administration de l'IMP ou plus longtemps si le médicament a une longue demi-vie.
23. Don de plasma dans le mois suivant la visite de dépistage ou tout don de sang/perte de sang > 500 mL au cours des 2 mois précédant la visite de dépistage.
24. A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 3 mois suivant la première administration de l'IMP dans cette étude. La période d'exclusion commence 3 mois après la dernière dose ou 1 mois après la dernière visite, selon la période la plus longue.
25. Implication de tout employé d'Astra Zeneca ou du site d'étude ou de leurs proches.
26. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne doit pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, contraintes et exigences.
27. Les sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur et/ou qui ne savent pas lire, parler et comprendre la langue allemande.
28. Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.
29. Le sujet a un résultat de test positif pour le SARS-CoV-2 RT-PCR avant la randomisation.
30. - Le sujet présente des signes et symptômes cliniques compatibles avec COVID-19, par exemple, fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue ou infection confirmée par un test de laboratoire approprié au cours des 4 dernières semaines avant le dépistage ou lors de la première admission.
31. Antécédents de COVID-19 sévère (hospitalisation, oxygénation par membrane extracorporelle, ventilation mécanique).
32. Sujets régulièrement exposés au COVID-19 dans le cadre de leur vie quotidienne (par exemple, les professionnels de la santé travaillant dans les services COVID-19 ou aux urgences).