Avaliação das concentrações de AZD8154 no sangue

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Homens saudáveis ​​e/ou mulheres saudáveis ​​sem potencial para engravidar com idade entre 18 e 55 anos (inclusive na visita de triagem) com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.

3. As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na Visita de Triagem e na admissão na Unidade Clínica, não devem ser lactantes e não devem ter potencial para engravidar, confirmado na Triagem pelo cumprimento de 1 dos seguintes critérios (i) As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiverem teve amenorréia por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos para a idade: Mulheres com menos de 50 anos são consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos e com hormona luteinizante e os níveis de hormona folículo-estimulante estiverem no intervalo pós-menopausa.

   Mulheres com mais de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.

   (ii) Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

4. Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2 inclusive e pesar no mínimo 60 kg e no máximo 100 kg inclusive.
5. O sujeito tem um volume expiratório forçado em 1 segundo ≥ 80% do valor previsto em relação à idade, altura, sexo e etnia na visita de triagem.

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do Investigador Principal, possa colocar o voluntário em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do voluntário de participar do estudo.
2. O sujeito está imunocomprometido.
3. História de diabetes, glicemia de jejum alterada, síndrome metabólica, hipertrigliceridemia ou distúrbios lipídicos familiares.
4. História atual ou anterior de malignidade de qualquer tipo, exceto carcinoma cutâneo basocelular ou escamoso tratado com sucesso com terapia.
5. História de qualquer distúrbio respiratório, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática (FPI) ou bronquiolite infantil.
6. Sujeito com tuberculose latente ou ativa, conforme confirmado por um teste QuantiFERON® TB Gold positivo ou conforme julgado pelo investigador na visita de triagem.
7. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou distúrbios intestinais não especificados de outra forma.
8. Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração do IMP.

9. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes em resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, definidas da seguinte forma:

   (i) Alanina aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase > 1,5 x o limite superior do intervalo laboratorial normal (LSN).

   (ii) Bilirrubina > 1,5 vezes a faixa laboratorial LSN. (iii) Contagem absoluta de neutrófilos < limite inferior do normal (LLN). (iv) Contagem absoluta de linfócitos < LLN.

10. Qualquer resultado positivo na visita de triagem para antígeno de superfície da hepatite B OU anticorpos core da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C (anti-HCV) e vírus da imunodeficiência humana.

11. Sinais vitais anormais, após 5 minutos de repouso em decúbito dorsal, definidos como qualquer um dos seguintes:

    (i) Pressão arterial sistólica (PA) < 90 mmHg ou > 140 mmHg. (ii) PA diastólica < 50 mmHg ou > 90 mmHg. (iii) Pulso < 50 ou > 90 batimentos por minuto (bpm).

12. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG de segurança de 12 derivações, conforme julgado pelo investigador.

    (i) Intervalo QT prolongado corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou QTcF encurtado < 340 ms ou história familiar de síndrome do QT longo.

    (ii) Encurtamento do intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).

    (iii) Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 220 ms) segundo intermitente (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou bloqueio atrioventricular (AV) de terceiro grau, ou dissociação AV.

    (iv) Bloqueio de ramo completo (BBB) ​​persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto (BBI) ou atraso na condução intraventricular (CDIV) com QRS > 110 ms. Indivíduos com QRS > 110 ms, mas < 115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação.

13. Uso prévio de um alvo mecanístico de antagonista de rapamicina (mTOR) (por exemplo, rapamicina, everolimo) ou inibidor de PI3K (inibidores seletivos ou não seletivos de PI3K).
14. Histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas, conforme julgado pelo Investigador.
15. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos últimos 3 meses.
16. Histórico de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool, conforme julgado pelo Investigador.
17. Rastreio positivo para drogas de abuso ou cotinina (nicotina) na Visita de Rastreio ou admissão na Unidade Clínica ou rastreio positivo para álcool à admissão na Unidade Clínica antes da primeira administração do IMP.
18. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em andamento, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD8154.
19. Recebimento de vacinas vivas atenuadas 2 meses antes da primeira administração do IMP e 3 meses após a última administração do IMP.
20. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate) conforme julgado pelo Investigador.
21. Uso de drogas com propriedades de indução ou inibição da enzima citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 3 semanas antes da primeira administração de IMP.
22. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração do IMP ou mais se o medicamento tiver uma meia-vida longa.
23. Doação de plasma dentro de 1 mês da visita de triagem ou qualquer doação de sangue/perda de sangue > 500 mL durante os 2 meses anteriores à visita de triagem.
24. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 3 meses após a primeira administração do IMP neste estudo. O período de exclusão começa 3 meses após a dose final ou 1 mês após a última consulta, o que for mais longo.
25. Envolvimento de qualquer funcionário da Astra Zeneca ou do local de estudo ou seus parentes próximos.
26. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se ele tiver alguma queixa médica menor em andamento ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou seja considerada improvável de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
27. Sujeitos que não conseguem se comunicar de forma confiável com o Investigador e/ou não são capazes de ler, falar e compreender a língua alemã.
28. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.
29. O sujeito tem um resultado de teste positivo para SARS-CoV-2 RT-PCR antes da randomização.
30. O indivíduo apresenta sinais e sintomas clínicos consistentes com COVID-19, por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou infecção confirmada por teste laboratorial apropriado nas últimas 4 semanas antes da triagem ou na primeira admissão.
31. História de COVID-19 grave (hospitalização, oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação mecânica).
32. Sujeitos que são regularmente expostos ao COVID-19 como parte de sua vida diária (por exemplo, profissionais de saúde que trabalham em enfermarias de COVID-19 ou em departamentos de emergência).