Utvärdering av AZD8154-koncentrationer i blod

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
2. Friska manliga och/eller friska kvinnliga försökspersoner i icke fertil ålder i åldern 18 till 55 år (inklusive vid screeningbesöket) med lämpliga vener för kanylering eller upprepad venpunktion.

3. Kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest vid screeningbesöket och vid inläggning på den kliniska enheten, får inte vara ammande och måste vara av icke fertil ålder, bekräftat vid screening genom att uppfylla ett av följande kriterier (i) Kvinnor anses vara postmenopausala om de har haft amenorré i minst 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller: Kvinnor under 50 år anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar och med luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer ligger i postmenopausal intervall.

   Kvinnor över 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört.

   (ii) Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.

4. Ha ett body mass index (BMI) mellan 18 och 30 kg/m2 inklusive och väg minst 60 kg och högst 100 kg inklusive.
5. Försökspersonen har en forcerad utandningsvolym på 1 sekund ≥ 80 % av det förväntade värdet avseende ålder, längd, kön och etnicitet vid screeningbesöket.

Exklusions kriterier:

1. Historik om någon kliniskt signifikant sjukdom eller störning som, enligt huvudutredarens åsikt, antingen kan utsätta volontären i riskzonen på grund av deltagande i studien eller påverka resultaten eller volontärens förmåga att delta i studien.
2. Ämnet är nedsatt immunförsvar.
3. Historik med diabetes, nedsatt fasteglukos, metabolt syndrom, hypertriglyceridemi eller familjär lipidrubbningar.
4. Aktuell eller tidigare historia av malignitet av något slag förutom kutant basal- eller skivepitelcancer som framgångsrikt behandlats med terapi.
5. Historik med andningsstörningar såsom astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom, idiopatisk lungfibros (IPF) eller infantil bronkiolit.
6. Patient med latent eller aktiv tuberkulos, som bekräftats av ett positivt QuantiFERON® TB Gold-test eller som bedömts av utredaren vid screeningbesöket.
7. Historik eller närvaro av gastrointestinala, lever- eller njursjukdomar eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, eller tarmsjukdomar som inte specificeras på annat sätt.
8. Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av IMP.

9. Alla kliniskt viktiga avvikelser i klinisk kemi, hematologi eller urinanalysresultat, definierade som följande:

   (i) Alaninaminotransferas och/eller aspartataminotransferas > 1,5 x den övre gränsen för det normala (ULN) laboratorieintervallet.

   (ii) Bilirubin > 1,5 gånger ULN-laboratorieintervallet. (iii) Absolut antal neutrofiler < undre normalgräns (LLN). (iv) Absolut lymfocytantal < LLN.

10. Eventuellt positivt resultat vid screeningbesöket för serumhepatit B-ytantigen ELLER hepatit B-kärnantikroppar, hepatit C-virusantikropp (anti HCV) och humant immunbristvirus.

11. Onormala vitala tecken, efter 5 minuters liggande vila, definierade som något av följande:

    (i) Systoliskt blodtryck (BP) < 90 mmHg eller > 140 mmHg. (ii) Diastoliskt blodtryck < 50 mmHg eller > 90 mmHg. (iii) Puls < 50 eller > 90 slag per minut (bpm).

12. Eventuella kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos säkerhets-EKG:t med 12 avledningar enligt bedömningen av utredaren.

    (i) Förlängt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms eller förkortat QTcF < 340 ms eller familjehistoria med långt QT-syndrom.

    (ii) PR (PQ) intervallförkortning < 120 ms (PR > 110 ms men < 120 ms är acceptabelt om det inte finns några tecken på ventrikulär preexcitation).

    (iii) PR (PQ) intervallförlängning (> 220 ms) intermittent andra (Wenckebach block under sömn är inte uteslutande) eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block, eller AV dissociation.

    (iv) Ihållande eller intermittent komplett grenblock (BBB), ofullständigt grenblock (IBBB) eller intraventrikulär ledningsfördröjning (IVCD) med QRS > 110 ms. Patienter med QRS > 110 ms men < 115 ms är acceptabla om det inte finns några tecken på t.ex. ventrikulär hypertrofi eller pre-excitation.

13. Tidigare användning av ett mekanistiskt mål för rapamycin (mTOR)-antagonist (t.ex. rapamycin, everolimus) eller PI3K-hämmare (selektiva eller icke-selektiva PI3K-hämmare).
14. Känd eller misstänkt historia av drogmissbruk enligt bedömningen av utredaren.
15. Aktuella rökare eller de som har rökt eller använt nikotinprodukter (inklusive e-cigaretter) under de senaste 3 månaderna.
16. Historik av alkoholmissbruk eller överdrivet intag av alkohol enligt bedömningen av utredaren.
17. Positiv screening för missbruk av droger eller kotinin (nikotin) vid screeningbesöket eller intagning till den kliniska enheten eller positiv screening för alkohol vid intagning på den kliniska enheten före den första administreringen av IMP.
18. Historik med allvarlig allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren eller historia av överkänslighet mot läkemedel med en liknande kemisk struktur eller klass som AZD8154.
19. Mottagande av levande försvagade vacciner 2 månader före första administreringen av IMP och 3 månader efter den sista IMP-administreringen.
20. Överdrivet intag av koffeinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, choklad) enligt bedömningen av utredaren.
21. Användning av läkemedel med cytokrom P450 (CYP) 3A enzyminducerande eller hämmande egenskaper inom 3 veckor före första administrering av IMP.
22. Användning av någon förskriven eller icke-förskriven medicin inklusive antacida, smärtstillande medel (andra än paracetamol/acetaminophen), naturläkemedel, megadosvitaminer (intag av 20 till 600 gånger den rekommenderade dagliga dosen) och mineraler under de två veckorna före den första administreringen av IMP eller längre om läkemedlet har lång halveringstid.
23. Plasmadonation inom 1 månad efter screeningbesöket eller någon bloddonation/blodförlust > 500 ml under de 2 månaderna före screeningbesöket.
24. Har fått ytterligare en ny kemisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 3 månader efter den första administreringen av IMP i denna studie. Uteslutningsperioden börjar 3 månader efter den sista dosen eller 1 månad efter det senaste besöket, beroende på vilket som är längst.
25. Involvering av någon Astra Zeneca eller studieplatsanställd eller deras nära släktingar.
26. Utredarens bedömning att försökspersonen inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studieprocedurerna, begränsningar och krav.
27. Försökspersoner som inte kan kommunicera tillförlitligt med utredaren och/eller inte kan läsa talar och förstår tyska språket.
28. Sårbara försökspersoner, t.ex. frihetsberövade, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap eller hänvisade till en institution genom statlig eller juridisk order.
29. Försökspersonen har ett positivt testresultat för SARS-CoV-2 RT-PCR före randomisering.
30. Försökspersonen har kliniska tecken och symtom som överensstämmer med COVID-19, t.ex. feber, torrhosta, dyspné, halsont, trötthet eller bekräftad infektion genom lämpligt laboratorietest inom de senaste 4 veckorna före screening eller vid första inläggning.
31. Historik med allvarlig covid-19 (sjukhusinläggning, extrakorporeal membransyresättning, mekaniskt ventilerad).
32. Försökspersoner som regelbundet exponeras för covid-19 som en del av sitt dagliga liv (t.ex. sjukvårdspersonal som arbetar på covid-19-avdelningar eller på akutmottagningar).