Evaluación de las concentraciones de AZD8154 en sangre

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos sanos masculinos y/o femeninos sanos no fértiles de 18 a 55 años (incluidos en la Visita de Selección) con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.

3. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la visita de selección y al ingresar a la unidad clínica, no deben estar lactando y no deben tener capacidad para procrear, confirmado en la selección al cumplir con 1 de los siguientes criterios (i) Las mujeres se consideran posmenopáusicas si tienen tenido amenorrea durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad: Las mujeres menores de 50 años se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y los niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo se encuentran en el rango posmenopáusico.

   Las mujeres mayores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.

   (ii) Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

4. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y pesar al menos 60 kg y no más de 100 kg inclusive.
5. El sujeto tiene un volumen espiratorio forzado en 1 segundo ≥ 80 % del valor predicho con respecto a la edad, la altura, el sexo y el origen étnico en la visita de selección.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador principal, pueda poner en riesgo al voluntario debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del voluntario para participar en el estudio.
2. El sujeto está inmunocomprometido.
3. Antecedentes de diabetes, alteración de la glucosa en ayunas, síndrome metabólico, hipertrigliceridemia o trastornos lipídicos familiares.
4. Antecedentes actuales o previos de malignidad de cualquier tipo, excepto carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas, tratado con éxito con terapia.
5. Antecedentes de cualquier trastorno respiratorio como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática (FPI) o bronquiolitis infantil.
6. Sujeto con tuberculosis latente o activa, según lo confirme una prueba QuantiFERON® TB Gold positiva o según lo juzgue el investigador en la visita de selección.
7. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o trastornos intestinales no especificados.
8. Cualquier enfermedad clínicamente importante, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del IMP.

9. Cualquier anormalidad clínicamente importante en los resultados de química clínica, hematología o análisis de orina, definidos como los siguientes:

   (i) Alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa > 1,5 veces el límite superior del rango de laboratorio normal (LSN).

   (ii) Bilirrubina > 1,5 veces el rango de laboratorio de LSN. (iii) Recuento absoluto de neutrófilos <límite inferior normal (LLN). (iv) Recuento absoluto de linfocitos < LLN.

10. Cualquier resultado positivo en la visita de selección para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero O los anticuerpos centrales de la hepatitis B, el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anti-HCV) y el virus de la inmunodeficiencia humana.

11. Signos vitales anormales, después de 5 minutos de reposo en decúbito supino, definidos como cualquiera de los siguientes:

    (i) Presión arterial sistólica (PA) < 90 mmHg o > 140 mmHg. (ii) PA diastólica < 50 mmHg o > 90 mmHg. (iii) Pulso < 50 o > 90 latidos por minuto (bpm).

12. Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG de seguridad de 12 derivaciones a juicio del investigador.

    (i) Intervalo QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms o QTcF acortado < 340 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.

    (ii) Acortamiento del intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).

    (iii) prolongación del intervalo PR (PQ) (> 220 ms), segundo bloqueo intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV.

    (iv) Bloqueo completo de rama (BBB) ​​persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama (IBBB) o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con QRS > 110 ms. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.

13. Uso previo de un antagonista de la diana mecánica de la rapamicina (mTOR) (p. ej., rapamicina, everolimus) o un inhibidor de PI3K (inhibidores de PI3K selectivos o no selectivos).
14. Historial conocido o sospechado de abuso de drogas según lo juzgado por el Investigador.
15. Fumadores actuales o aquellos que han fumado o usado productos de nicotina (incluidos los cigarrillos electrónicos) en los 3 meses anteriores.
16. Antecedentes de abuso de alcohol o ingesta excesiva de alcohol según lo juzgado por el investigador.
17. Prueba positiva de drogas de abuso o cotinina (nicotina) en la Visita de Selección o ingreso a la Unidad Clínica o prueba positiva de alcohol al ingreso a la Unidad Clínica antes de la primera administración del IMP.
18. Historial de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, según lo juzgado por el investigador o historial de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD8154.
19. Recepción de vacunas vivas atenuadas 2 meses antes de la primera administración del IMP y 3 meses después de la última administración del IMP.
20. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador.
21. Uso de fármacos con propiedades inductoras o inhibidoras de la enzima citocromo P450 (CYP) 3A en las 3 semanas anteriores a la primera administración de IMP.
22. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas anteriores a la primera administración del IMP o más tiempo si el medicamento tiene una vida media larga.
23. Donación de plasma dentro de 1 mes de la visita de selección o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre > 500 ml durante los 2 meses anteriores a la visita de selección.
24. Ha recibido otra nueva entidad química (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 3 meses posteriores a la primera administración del IMP en este estudio. El período de exclusión comienza 3 meses después de la dosis final o 1 mes después de la última visita, lo que sea más largo.
25. Participación de cualquier empleado de Astra Zeneca o del sitio de estudio o sus familiares cercanos.
26. El juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el Período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos.
27. Sujetos que no puedan comunicarse de manera confiable con el investigador y/o no puedan leer, hablar y comprender el idioma alemán.
28. Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.
29. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 RT-PCR antes de la aleatorización.
30. El sujeto tiene signos y síntomas clínicos compatibles con COVID-19, por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada mediante una prueba de laboratorio adecuada en las últimas 4 semanas antes de la selección o en la primera admisión.
31. Antecedentes de COVID-19 grave (hospitalización, oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación mecánica).
32. Sujetos que están expuestos regularmente a COVID-19 como parte de su vida diaria (por ejemplo, profesionales de la salud que trabajan en salas de COVID-19 o en departamentos de emergencia).