Evaluatie van AZD8154-concentraties in bloed

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke en/of gezonde vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 55 jaar die geen kinderen kunnen krijgen (inclusief bij het screeningsbezoek) met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.

3. Vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en bij opname in de klinische afdeling, mogen geen borstvoeding geven en mogen geen kinderen kunnen krijgen, bevestigd bij de screening door te voldoen aan 1 van de volgende criteria (i) Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze ten minste 12 maanden amenorroe had zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing: Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik.

   Vrouwen ouder dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.

   (ii) Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

4. Een body mass index (BMI) hebben tussen de 18 en 30 kg/m2 en minimaal 60 kg en maximaal 100 kg wegen.
5. Proefpersoon heeft een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde ≥ 80% van de voorspelde waarde met betrekking tot leeftijd, lengte, geslacht en etniciteit bij het screeningsbezoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de vrijwilliger in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Onderwerp is immuun gecompromitteerd.
3. Geschiedenis van diabetes, verminderde nuchtere glucose, metabool syndroom, hypertriglyceridemie of familiale lipidenstoornissen.
4. Huidige of eerdere maligniteit van welke aard dan ook, behalve cutaan basaal- of plaveiselcelcarcinoom, succesvol behandeld met therapie.
5. Geschiedenis van ademhalingsstoornissen zoals astma, chronische obstructieve longziekte, idiopathische longfibrose (IPF) of infantiele bronchiolitis.
6. Proefpersoon met latente of actieve tuberculose, zoals bevestigd door een positieve QuantiFERON® TB Gold-test of zoals beoordeeld door de onderzoeker tijdens het screeningsbezoek.
7. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort, of darmaandoeningen die niet anders zijn gespecificeerd.
8. Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het IMP.

9. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek, gedefinieerd als het volgende:

   (i) Alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase > 1,5 x de bovengrens van het normale (ULN) laboratoriumbereik.

   (ii) Bilirubine > 1,5 keer het ULN-laboratoriumbereik. (iii) Absoluut aantal neutrofielen <ondergrens van normaal (LLN). (iv) Absoluut aantal lymfocyten < LLN.

10. Elk positief resultaat bij het screeningsbezoek voor serum hepatitis B-oppervlakteantigeen OF hepatitis B-kernantilichamen, hepatitis C-virusantilichaam (anti-HCV) en humaan immunodeficiëntievirus.

11. Abnormale vitale functies, na 5 minuten rugligging, gedefinieerd als een van de volgende:

    (i) Systolische bloeddruk (BP) < 90 mmHg of > 140 mmHg. (ii) Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 90 mmHg. (iii) Puls < 50 of > 90 slagen per minuut (bpm).

12. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het 12-leads veiligheids-ECG, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

    (i) Verlengd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.

    (ii) PR (PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).

    (iii) PR (PQ) intervalverlenging (> 220 ms) intermitterend tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie.

    (iv) Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.

13. Eerder gebruik van een mechanistisch doelwit van een rapamycine (mTOR)-antagonist (bijv. rapamycine, everolimus) of PI3K-remmer (selectieve of niet-selectieve PI3K-remmers).
14. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik zoals beoordeeld door de onderzoeker.
15. Huidige rokers of degenen die in de afgelopen 3 maanden hebben gerookt of nicotineproducten (inclusief e-sigaretten) hebben gebruikt.
16. Geschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol zoals beoordeeld door de onderzoeker.
17. Positieve screening op misbruik van drugs of cotinine (nicotine) bij het screeningsbezoek of opname op de klinische afdeling of positieve screening op alcohol bij opname op de klinische afdeling vóór de eerste toediening van het IMP.
18. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD8154.
19. Ontvangst van levende verzwakte vaccins 2 maanden voor de eerste toediening van het IMP en 3 maanden na de laatste IMP-toediening.
20. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
21. Gebruik van geneesmiddelen met cytochroom P450 (CYP) 3A-enzyminducerende of remmende eigenschappen binnen 3 weken vóór de eerste toediening van IMP.
22. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken vóór de eerste toediening van het IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
23. Plasmadonatie binnen 1 maand na het screeningsbezoek of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
24. Heeft een andere nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 3 maanden na de eerste toediening van het IMP in dit onderzoek. De periode van uitsluiting begint 3 maanden na de laatste dosis of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is.
25. Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca of een studielocatie of hun naaste familieleden.
26. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
27. Proefpersonen die niet betrouwbaar met de Onderzoeker kunnen communiceren en/of niet kunnen lezen, spreken en begrijpen de Duitse taal.
28. Kwetsbare personen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.
29. Proefpersoon heeft vóór randomisatie een positief testresultaat voor SARS-CoV-2 RT-PCR.
30. Proefpersoon heeft klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19, bijv. koorts, droge hoest, dyspnoe, keelpijn, vermoeidheid of bevestigde infectie door geschikte laboratoriumtest binnen de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening of bij de eerste opname.
31. Geschiedenis van ernstige COVID-19 (ziekenhuisopname, extracorporale membraanoxygenatie, mechanisch beademd).
32. Proefpersonen die regelmatig worden blootgesteld aan COVID-19 als onderdeel van hun dagelijks leven (bijv. beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die werken op COVID-19-afdelingen of op spoedeisende hulpafdelingen).