Valutazione delle concentrazioni di AZD8154 nel sangue

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti sani di sesso maschile e/o femminile in età non fertile di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusa la visita di screening) con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.

3. Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo alla visita di screening e al momento del ricovero presso l'Unità Clinica, non devono essere in allattamento e devono essere non potenzialmente fertili, confermato allo screening soddisfacendo 1 dei seguenti criteri (i) Le femmine sono considerate in postmenopausa se hanno ha avuto amenorrea per almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età: Le donne di età inferiore a 50 anni sono considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale.

   Le donne di età superiore ai 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.

   (ii) Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

4. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e pesare almeno 60 kg e non più di 100 kg inclusi.
5. Il soggetto ha un volume espiratorio forzato in 1 secondo ≥ 80% del valore previsto per quanto riguarda età, altezza, sesso ed etnia alla visita di screening.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a parere del ricercatore principale, possa mettere a rischio il volontario a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del volontario di partecipare allo studio.
2. Il soggetto è immunocompromesso.
3. Storia di diabete, glicemia a digiuno alterata, sindrome metabolica, ipertrigliceridemia o disordini lipidici familiari.
4. Storia attuale o precedente di neoplasie maligne di qualsiasi tipo tranne il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose trattato con successo con la terapia.
5. Anamnesi di qualsiasi disturbo respiratorio come asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva, fibrosi polmonare idiopatica (IPF) o bronchiolite infantile.
6. - Soggetto con tubercolosi latente o attiva, come confermato da un test QuantiFERON® TB Gold positivo o come giudicato dall'investigatore alla visita di screening.
7. Anamnesi o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci o disturbi intestinali non altrimenti specificati.
8. Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione dell'IMP.

9. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, definita come segue:

   (i) Alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi > 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di laboratorio normale (ULN).

   (ii) Bilirubina > 1,5 volte l'intervallo di laboratorio ULN. (iii) Conta assoluta dei neutrofili < limite inferiore della norma (LLN). (iv) Conta assoluta dei linfociti < LLN.

10. Qualsiasi risultato positivo alla visita di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico O per gli anticorpi core dell'epatite B, per l'anticorpo del virus dell'epatite C (anti HCV) e per il virus dell'immunodeficienza umana.

11. Segni vitali anormali, dopo 5 minuti di riposo supino, definiti come uno dei seguenti:

    (i) Pressione arteriosa sistolica (PA) < 90 mmHg o > 140 mmHg. (ii) PA diastolica < 50 mmHg o > 90 mmHg. (iii) Polso < 50 o > 90 battiti al minuto (bpm).

12. Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG di sicurezza a 12 derivazioni secondo il giudizio dello sperimentatore.

    (i) Intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)> 450 ms o QTcF accorciato <340 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo.

    (ii) accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).

    (iii) prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 220 ms) secondo intermittente (blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.

    (iv) Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS > 110 ms. I soggetti con QRS > 110 ms ma < 115 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.

13. Uso precedente di un bersaglio meccanicistico dell'antagonista della rapamicina (mTOR) (ad es. rapamicina, everolimus) o inibitore della PI3K (inibitori della PI3K selettivi o non selettivi).
14. Storia nota o sospetta di abuso di droghe secondo il giudizio dell'investigatore.
15. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina (comprese le sigarette elettroniche) nei 3 mesi precedenti.
16. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio dell'investigatore.
17. Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina (nicotina) alla Visita di Screening o ricovero in Unità Clinica o screening positivo per alcol all'ingresso in Unità Clinica prima della prima somministrazione dell'IMP.
18. Storia di allergia/ipersensibilità grave o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD8154.
19. Ricezione di vaccini vivi attenuati 2 mesi prima della prima somministrazione di IMP e 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di IMP.
20. Eccessiva assunzione di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. Caffè, tè, cioccolato) secondo il giudizio dello sperimentatore.
21. Uso di farmaci con proprietà di induzione o inibizione dell'enzima del citocromo P450 (CYP) 3A nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.
22. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione dell'IMP o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
23. Donazione di plasma entro 1 mese dalla visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 2 mesi precedenti la visita di screening.
24. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dalla prima somministrazione dell'IMP in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo l'ultima dose o 1 mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il più lungo.
25. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di Astra Zeneca o del sito di studio o dei loro parenti stretti.
26. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta reclami medici minori in corso o recenti (ad es. restrizioni e requisiti.
27. Soggetti che non sono in grado di comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore e/o non sono in grado di leggere parlare e comprendere la lingua tedesca.
28. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.
29. Il soggetto ha un risultato positivo del test per SARS-CoV-2 RT-PCR prima della randomizzazione.
30. - Il soggetto presenta segni e sintomi clinici coerenti con COVID-19, ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o infezione confermata da test di laboratorio appropriati nelle ultime 4 settimane prima dello screening o al primo ricovero.
31. Anamnesi di COVID-19 grave (ricovero, ossigenazione extracorporea a membrana, ventilazione meccanica).
32. Soggetti che sono regolarmente esposti a COVID-19 come parte della loro vita quotidiana (ad esempio, operatori sanitari che lavorano nei reparti COVID-19 o nei dipartimenti di emergenza).